什么是焦死？

凋亡是一种促炎性程序性细胞死亡形式，其特征表现为细胞肿胀、膜破裂以及促炎性细胞因子的释放。

与主要帮助维持组织稳态并防止炎症的凋亡不同，焦亡会促进炎症反应以清除受损细胞。

凋亡通常由不同半胱天冬酶的激活触发，最常见的是半胱天冬酶-1和半胱天冬酶-11，它们会裂解名为gasdermins的蛋白质。

主要通路包括经典型炎性体通路、非经典型通路、半胱天冬酶3/8通路以及颗粒酶介导的通路。

过度的焦死激活与多种疾病相关，尤其是癌症、自身炎症性疾病和神经退行性疾病，因为它会引发炎症和组织损伤。

NLRP3炎症小体在小胶质细胞和神经元中被β淀粉样蛋白聚集物、阿尔茨海默病中的神经原纤维缠结以及帕金森病中的错误折叠α-突触核蛋白所激活。这种激活导致GSDMD被裂解并引发后续的焦死，从而促进神经炎症反应。

是的，针对特定焦死通路开发治疗策略以治疗炎症性疾病和癌症具有潜力。潜在疗法包括气体受体激活剂和抑制剂。

Bergsbaken, T., Fink, S.L., Cookson, B.T. Pyroptosis: Host cell death and inflammation. Nat. Rev. Microbiol., 7: 99-109, 2009; doi: 10.1038/nrmicro2070

Bertheloot, D., Latz, E., Franklin, B.S. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: An intricate game of cell death. Cell Mol. Immunol., 18: 1106-1121, 2021; doi: 10.1038/s41423-020-00630-3

Cai, W., Wu, Z., Lai, J., Yao, J., Zeng, Y., Fang, Z., Lin, W., Chen, J., Xu, C., Chen, X. Ldc7559 inhibits microglial activation and gsdmd-dependent pyroptosis after subarachnoid hemorrhage. Front. Immunol., 14: 1117310, 2023; doi: 10.3389/fimmu.2023.1117310

Chai, R., Li, Y., Shui, L., Ni, L., Zhang, A. The role of pyroptosis in inflammatory diseases. Front. Cell Dev. Biol., 11: 1173235, 2023; doi: 10.3389/fcell.2023.1173235

Fang, Y., Tian, S., Pan, Y., Li, W., Wang, Q., Tang, Y., Yu, T., Wu, X., Shi, Y., Ma, P., Shu, Y. Pyroptosis: A new frontier in cancer. Biomed. Pharmacother., 121: 109595, 2020; doi: 10.1016/j.biopha.2019.109595

Fu, C. Gasdermin: A novel therapeutic target for tumour treatment by activating anti-tumour immunity. Signal Transduct. Target. Ther., 5: 69, 2020; doi: 10.1038/s41392-020-0180-4

Huang, C., Li, J., Zhang, C. What role does pyroptosis play in cancer? Mol. Metab., 65: 101587, 2022; doi: 10.1016/j.molmet.2022.101587

Liang, J., Wan, Z., Qian, C., Rasheed, M., Cao, C., Sun, J., Wang, X., Chen, Z., Deng, Y. The pyroptosis mediated biomarker pattern: An emerging diagnostic approach for parkinson's disease. Cell Mol. Biol. Lett., 29: 7, 2024; doi: 10.1186/s11658-023-00516-y

Liao, X.X., Dai, Y.Z., Zhao, Y.Z., Nie, K. Gasdermin e: A prospective target for therapy of diseases. Front. Pharmacol., 13: 855828, 2022; doi: 10.3389/fphar.2022.855828

Liu, Y., Pan, R., Ouyang, Y., Gu, W., Xiao, T., Yang, H., Tang, L., Wang, H., Xiang, B., Chen, P. Pyroptosis in health and disease: Mechanisms, regulation and clinical perspective. Signal Transduct. Target. Ther., 9: 245, 2024; doi: 10.1038/s41392-024-01958-2

Liu, Z., Xu, S., Chen, L., Gong, J., Wang, M. The role of pyroptosis in cancer: Key components and therapeutic potential. Cell Commun. Signal, 22: 548, 2024; doi: 10.1186/s12964-024-01932-z

Magnani, L., Colantuoni, M., Mortellaro, A. Gasdermins: New therapeutic targets in host defense, inflammatory diseases, and cancer. Front. Immunol., 13: 898298, 2022; doi: 10.3389/fimmu.2022.898298

Oladapo, A., Jackson, T., Menolascino, J., Periyasamy, P. Role of pyroptosis in the pathogenesis of various neurological diseases. Brain Behav. Immun., 117: 428-446, 2024; doi: 10.1016/j.bbi.2024.02.001

Privitera, G., Rana, N., Armuzzi, A., Pizarro, T.T. The gasdermin protein family: Emerging roles in gastrointestinal health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 20: 366-387, 2023; doi: 10.1038/s41575-023-00743-w

Rao, Z., Zhu, Y., Yang, P., Chen, Z., Xia, Y., Qiao, C., Liu, W., Deng, H., Li, J., Ning, P., Wang, Z. Pyroptosis in inflammatory diseases and cancer. Theranostics, 12: 4310-4329, 2022; doi: 10.7150/thno.71086

Shi, J., Gao, W., Shao, F. Pyroptosis: Gasdermin-mediated programmed necrotic cell death. Trends Biochem. Sci., 42: 245-254, 2017; doi: 10.1016/j.tibs.2016.10.004

Song, H., Yang, B., Li, Y., Qian, A., Kang, Y., Shan, X. Focus on the mechanisms and functions of pyroptosis, inflammasomes, and inflammatory caspases in infectious diseases. Oxid. Med. Cell Longev., 2022: 2501279, 2022; doi: 10.1155/2022/2501279

Tan, Y., Chen, Q., Li, X., Zeng, Z., Xiong, W., Li, G., Li, X., Yang, J., Xiang, B., Yi, M. Pyroptosis: A new paradigm of cell death for fighting against cancer. J. Exp. Clin. Cancer Res., 40: 153, 2021; doi: 10.1186/s13046-021-01959-x

Vande Walle, L., Lamkanfi, M. Pyroptosis. Curr. Biol., 26: R568-R572, 2016; doi: 10.1016/j.cub.2016.02.019

Wu, X., Wan, T., Gao, X., Fu, M., Duan, Y., Shen, X., Guo, W. Microglia pyroptosis: A candidate target for neurological diseases treatment. Front. Neurosci., 16: 922331, 2022; doi: 10.3389/fnins.2022.922331

Yu, P., Zhang, X., Liu, N., Tang, L., Peng, C., Chen, X. Pyroptosis: Mechanisms and diseases. Signal Transduct. Target. Ther., 6: 128, 2021; doi: 10.1038/s41392-021-00507-5

Zhu, C., Xu, S., Jiang, R., Yu, Y., Bian, J., Zou, Z. The gasdermin family: Emerging therapeutic targets in diseases. Signal Transduct. Target. Ther., 9: 87, 2024; doi: 10.1038/s41392-024-01801-8

α-突触核蛋白：一种突触前神经元蛋白，在遗传学和神经病理学上与帕金森病（PD）相关。

阿尔茨海默病：一种进行性神经退行性疾病，特征为认知衰退、记忆丧失及行为改变。其病理特征包括脑内β淀粉样斑块与tau蛋白缠结的沉积，以及大脑皮层与皮质下区域神经元和突触的丧失。

β淀粉样蛋白（Aβ）：由淀粉样前体蛋白（APP）衍生而来的肽类物质，可聚集形成斑块。

凋亡： 由半胱天冬酶2、8、9、10、11及12介导的非炎症性程序性细胞死亡 。该过程导致细胞解体，表现为细胞萎缩、DNA碎裂及核浓缩。随后细胞组分被包装入凋亡小体以供清除。

ASC：一种 含PYD和CARD结构域的适配蛋白，在炎症小体组装过程中介导前caspase-1招募至NLR等感知蛋白。该相互作用可激活caspase-1，进而启动包括细胞因子加工和焦死亡在内的炎症信号通路。

生物标志物： 可测量的生物状态或状况指标 。在医学与研究中，生物标志物常用于检测或监测疾病的存在、进展或严重程度，并评估治疗效果。

血脑屏障（BBB）通透性：BBB是循环系统与大脑之间由内皮细胞构成的高度选择性半透膜。该屏障可保护大脑免受血液中有害物质侵害。神经系统疾病及创伤性损伤会导致BBB通透性增加，此现象可通过钆造影扫描观察。血脑屏障通透性增加是多发性硬化症病灶形成的关键因素，它使免疫细胞得以进入大脑引发炎症。

半胱天冬酶-1：一种在名为炎性体的多蛋白复合体中激活的炎症性半胱氨酸蛋白酶。通过裂解gasdermin D（GSDMD）执行焦死亡，并将促炎细胞因子前体IL-1β和IL-18加工为活性形式以驱动炎症反应。

细胞因子： 类蛋白质，作为免疫系统细胞间的信号分子。细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子、集落刺激因子及转化生长因子。根据在免疫应答中的作用，细胞因子可分为促炎性或抗炎性两类。

损伤相关 分子模式（DAMPs）： 由受损、受压或死亡细胞释放的内源性信号，如细胞外ATP或尿酸晶体，可向免疫系统发出组织损伤警报。这些信号能激活炎性小体，促进炎症反应。

脱髓鞘：破坏性病理过程， 导致包裹轴突的髓鞘受损。在中枢神经系统中，髓鞘保护着大脑、脊髓及视神经中的神经纤维。当髓鞘受损时，神经传导电冲动的能力将减缓甚至停止。

多巴胺：一种 儿茶酚胺类神经递质，在神经系统中发挥关键作用。

多巴胺能神经元： 产生并释放多巴胺的神经元 ，该神经递质参与运动功能、奖励处理、行为及情绪调控。此类神经元主要生成于脑部黑质区域。

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）：一种 常用的多发性硬化症（MS）自身免疫介导模型，由针对髓鞘衍生物抗原的特异性CD4+ T细胞诱导，其特征为中枢神经系统（CNS）因炎症、脱髓鞘、轴突损伤及神经退行性病变导致的瘫痪。

Gasdermin：一类孔形成蛋白家族，作为炎性细胞死亡机制——焦死的主要执行者。Gasdermin具有双结构域构型，经caspase等酶切后释放活性N端结构域，在细胞膜上形成孔道。

遗传风险：指个体携带特定疾病相关突变或罹患特定遗传性疾病的可能性。

免疫介导性炎症：指免疫系统炎症通路驱动炎症反应的病理状态。在脑组织中，免疫介导性炎症包含细胞浸润（T细胞、B细胞及巨噬细胞）与促炎细胞因子的激活。在多发性硬化症中，免疫介导性炎症以髓鞘为靶点，促成病灶形成。

炎性体：一种 细胞质多蛋白复合体，在响应病原体相关或损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs）时组装。其典型结构包含模式识别受体（如NLRP3）、适配蛋白ASC及前体caspase-1。激活后，该复合体通过caspase-1依赖性途径促进促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟，并诱导焦死亡，从而参与先天免疫防御与炎症病理过程。

路易体：神经元内积聚的大型α-突触核蛋白沉积物。这些团块是帕金森病的标志性病变。

小胶质细胞： 存在于脑与脊髓中的神经胶质细胞类型之一 。约占脑内总细胞数的10-15%，作为中枢神经系统的主要免疫细胞，对维持稳态、清除细胞碎片及提供关键支持功能至关重要。

错误折叠蛋白：蛋白质 由氨基酸线性链构成，必须折叠成功能性三维结构。当这些链条折叠异常时，形成的蛋白质会呈现畸形构象。此类蛋白质通常不溶于水，并会干扰正常细胞过程。错误折叠蛋白的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）及肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

多发性硬化症（MS）： 中枢神经系统（CNS）最常见的脱髓鞘疾病 ；MS是一种免疫介导性疾病，涉及T细胞、B细胞、小胶质细胞和巨噬细胞，其特征为炎症、脱髓鞘、轴突损伤及神经退行性变。

神经退行性变： 导致神经元丧失的复杂多因素过程 。

神经原纤维缠结：神经元内tau蛋白异常堆积。在健康神经元中，tau蛋白有助于稳定微管结构；但在阿尔茨海默病等特定神经退行性病变中，tau蛋白发生过度磷酸化，导致其聚集形成扭曲的丝状结构，即缠结。

神经炎症：中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。该过程可由多种因素触发，包括感染、脑外伤、毒性代谢物及自身免疫性疾病。

NLRP3炎症小体：一种 细胞质多蛋白复合体，主要存在于小胶质细胞、星形胶质细胞等神经炎症细胞及外周免疫细胞中。NLRP3炎症小体通过响应各类应激信号或感染激活caspase-1，进而释放IL-1β、IL-18等促炎细胞因子及孔形成分子GSDMD，在免疫应答中发挥关键作用。该炎症过程可促进慢性炎症与神经退行性病变，使NLRP3成为神经退行性疾病治疗干预的潜在靶点。

少突胶质细胞：存在于脑和脊髓中的神经胶质细胞类型之一。约占所有胶质细胞的20-40%，在脑细胞总量中占比约10-20%。少突胶质细胞是产生并维持髓鞘的细胞。单个少突胶质细胞可延伸突触至多个轴突，并为多个神经节段包裹保护性髓鞘层。

病原体相关分子模式（PAMPs）：微生物成分（如脂多糖或病毒RNA），可被模式识别受体检测。其识别可激活炎症小体——一种驱动炎症反应的多蛋白复合体。

帕金森病（PD）：一种 神经退行性疾病 ，其特征为：(a) 与运动功能相关的症状，包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势不稳，这些症状与黑质多巴胺能神经元丧失相关；(b) 非运动症状：包括焦虑、抑郁、情绪淡漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失及认知功能障碍。

蛋白质聚集物： 由错误折叠的蛋白质形成的簇状结构 ，在细胞内外如缠结的纱线般聚集成团。

焦死：一种促炎性程序性细胞死亡形式，特征为气丝蛋白D介导的细胞膜孔形成，导致细胞肿胀和渗透性溶解，最终引发质膜破裂并释放促炎介质。焦死在宿主防御中具有保护作用，但失调时亦会参与多种炎症性、自身免疫性及神经退行性疾病的发病机制。

黑质： 中脑内多巴胺能核团 ，作为基底神经节回路组成部分，在调节运动与奖赏功能中发挥关键作用。

tau蛋白：一种 对维持脑神经元稳定性和功能至关重要的蛋白质。其主要存在于神经元中，通过稳定微管（细胞骨架组成部分）发挥作用。微管对维持细胞形态、实现细胞内运输及促进细胞分裂具有关键意义。多种神经退行性疾病中均可见tau蛋白过度磷酸化现象，异常磷酸化分子导致tau从微管脱离。这些脱离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经原纤维缠结。受tau蛋白聚集影响的疾病统称为tau病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆（FTD）以及皮质基底节变性。