파이로토시스란 무엇인가?

파이로토시스는 세포 부종, 막 파열 및 염증성 사이토카인 방출을 특징으로 하는 염증 촉진형 프로그램된 세포사멸이다.

세포자살(아포토시스)이 주로 조직의 항상성 유지와 염증 방지에 기여하는 반면, 파이로토시스는 손상된 세포를 제거하기 위한 염증 반응을 촉진한다.

파이로토시스는 일반적으로 다양한 카스파제의 활성화에 의해 유발되며, 가장 흔히 카스파제-1과 카스파제-11이 가스더민이라는 단백질을 절단함으로써 발생한다.

주요 경로는 표준 인플라마좀 경로, 비표준 경로, 카스파제 3/8 경로, 그리고 그랜자임 매개 경로를 포함한다.

과도한 피로토시스 활성화는 염증과 조직 손상을 유발하므로 여러 질환, 특히 암, 자가염증성 질환 및 신경퇴행성 질환과 연관되어 있다.

NLRP3 염증체는 아밀로이드 베타 응집체, 알츠하이머병의 신경섬유다발, 파킨슨병의 변형된 알파-시누클레인에 의해 미세아교세포와 뉴런에서 활성화된다. 이 활성화는 GSDMD의 절단과 후속적인 파이로토시스를 유발하여 신경염증에 기여한다.

예, 염증성 질환과 암 치료를 위해 특정 피로토시스 경로를 표적으로 하는 치료 전략을 개발할 가능성이 있습니다. 잠재적 치료법으로는 가스더민 활성화제와 억제제가 포함됩니다.

Bergsbaken, T., Fink, S.L., Cookson, B.T. 파이로토시스: 숙주 세포 사멸과 염증. Nat. Rev. Microbiol., 7: 99-109, 2009; doi: 10.1038/nrmicro2070

Bertheloot, D., Latz, E., Franklin, B.S. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: An intricate game of cell death. Cell Mol. Immunol., 18: 1106-1121, 2021; doi: 10.1038/s41423-020-00630-3

Cai, W., Wu, Z., Lai, J., Yao, J., Zeng, Y., Fang, Z., Lin, W., Chen, J., Xu, C., Chen, X. Ldc7559 inhibits microglial activation and gsdmd-dependent pyroptosis after subarachnoid hemorrhage. Front. Immunol., 14: 1117310, 2023; doi: 10.3389/fimmu.2023.1117310

Chai, R., Li, Y., Shui, L., Ni, L., Zhang, A. 염증성 질환에서 피로토시스의 역할. Front. Cell Dev. Biol., 11: 1173235, 2023; doi: 10.3389/fcell.2023.1173235

Fang, Y., Tian, S., Pan, Y., Li, W., Wang, Q., Tang, Y., Yu, T., Wu, X., Shi, Y., Ma, P., Shu, Y. 파이로토시스: 암 연구의 새로운 지평. Biomed. Pharmacother., 121: 109595, 2020; doi: 10.1016/j.biopha.2019.109595

Fu, C. 가스더민: 항종양 면역 활성화에 의한 종양 치료를 위한 새로운 치료 표적. 신호전달 및 표적 치료, 5: 69, 2020; doi: 10.1038/s41392-020-0180-4

Huang, C., Li, J., Zhang, C. 암에서 피로토시스가 수행하는 역할은 무엇인가? Mol. Metab., 65: 101587, 2022; doi: 10.1016/j.molmet.2022.101587

Liang, J., Wan, Z., Qian, C., Rasheed, M., Cao, C., Sun, J., Wang, X., Chen, Z., Deng, Y. 파이로토시스를 매개로 한 바이오마커 패턴: 파킨슨병을 위한 새로운 진단 접근법. Cell Mol. Biol. Lett., 29: 7, 2024; doi: 10.1186/s11658-023-00516-y

Liao, X.X., Dai, Y.Z., Zhao, Y.Z., Nie, K. 가스더민 E: 질병 치료를 위한 유망한 표적. Front. Pharmacol., 13: 855828, 2022; doi: 10.3389/fphar.2022.855828

Liu, Y., Pan, R., Ouyang, Y., Gu, W., Xiao, T., Yang, H., Tang, L., Wang, H., Xiang, B., Chen, P. 건강과 질병에서의 파이로토시스: 메커니즘, 조절 및 임상적 관점. Signal Transduct. Target. Ther., 9: 245, 2024; doi: 10.1038/s41392-024-01958-2

Liu, Z., Xu, S., Chen, L., Gong, J., Wang, M. 암에서 피로토시스의 역할: 핵심 구성 요소 및 치료적 잠재력. Cell Commun. Signal, 22: 548, 2024; doi: 10.1186/s12964-024-01932-z

Magnani, L., Colantuoni, M., Mortellaro, A. 가스더민: 숙주 방어, 염증성 질환 및 암에서의 새로운 치료 표적. Front. Immunol., 13: 898298, 2022; doi: 10.3389/fimmu.2022.898298

Oladapo, A., Jackson, T., Menolascino, J., Periyasamy, P. 다양한 신경 질환의 병인에서 피로토시스의 역할. Brain Behav. Immun., 117: 428-446, 2024; doi: 10.1016/j.bbi.2024.02.001

Privitera, G., Rana, N., Armuzzi, A., Pizarro, T.T. 가스더민 단백질 가족: 위장 건강 및 질환에서 새롭게 부각되는 역할. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 20: 366-387, 2023; doi: 10.1038/s41575-023-00743-w

Rao, Z., Zhu, Y., Yang, P., Chen, Z., Xia, Y., Qiao, C., Liu, W., Deng, H., Li, J., Ning, P., 왕, Z. 염증성 질환 및 암에서의 파이로토시스. 테라노스틱스, 12: 4310-4329, 2022; doi: 10.7150/thno.71086

Shi, J., Gao, W., Shao, F. 파이로토시스: 가스더민 매개 프로그램된 괴사적 세포사. Trends Biochem. Sci., 42: 245-254, 2017; doi: 10.1016/j.tibs.2016.10.004

송, H., 양, B., 리, Y., Qian, A., Kang, Y., Shan, X. 감염성 질환에서 파이로토시스, 인플라마좀 및 염증성 카스파제의 메커니즘과 기능에 대한 집중 분석. Oxid. Med. Cell Longev., 2022: 2501279, 2022; doi: 10.1155/2022/2501279

Tan, Y., Chen, Q., Li, X., Zeng, Z., Xiong, W., Li, G., Li, X., Yang, J., Xiang, B., 이, M. 파이로토시스: 암 퇴치를 위한 새로운 세포사멸 패러다임. J. Exp. Clin. Cancer Res., 40: 153, 2021; doi: 10.1186/s13046-021-01959-x

Vande Walle, L., Lamkanfi, M. 파이로토시스. Curr. Biol., 26: R568-R572, 2016; doi: 10.1016/j.cub.2016.02.019

Wu, X., Wan, T., Gao, X., Fu, M., Duan, Y., Shen, X., Guo, W. 미세아교세포 피로토시스: 신경계 질환 치료를 위한 후보 표적. Front. Neurosci., 16: 922331, 2022; doi: 10.3389/fnins.2022.922331

Yu, P., Zhang, X., Liu, N., Tang, L., Peng, C., Chen, X. 파이로토시스: 기전과 질환. Signal Transduct. Target. Ther., 6: 128, 2021; doi: 10.1038/s41392-021-00507-5

Zhu, C., Xu, S., Jiang, R., Yu, Y., Bian, J., Zou, Z. 가스더민 가족: 질병에서 새롭게 부상하는 치료 표적. 신호 전달 및 표적 치료, 9: 87, 2024; doi: 10.1038/s41392-024-01801-8

알파-시누클레인: 유전적 및 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 연관된 시냅스 전 신경 단백질.

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질하 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관된다.

아밀로이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있다.

세포사멸(Apoptosis): 카스파제 2, 8, 9, 10, 11, 12에 의해 매개되는 비염증성 프로그램된세포사멸 . 이 과정은 세포 수축, DNA 단편화, 핵 응축을 특징으로 하는 세포 분해를 초래한다. 이후 세포 구성 요소는 제거를 위해 세포사체(apoptotic bodies)로 포장된다.

ASC: PYD 및 CARD 도메인을 포함하는어댑터 단백질로 , 인플라마좀 조립 과정에서 NLR과 같은 센서 단백질에 프로카스파제-1을 모집하는 역할을 한다. 이 상호작용은 카스파제-1 활성화를 가능하게 하여 사이토카인 처리 및 파이로토시스 등 염증 신호 전달 경로의 개시를 촉진한다.

생물학적 지표(Biomarker): 생물학적 상태나 조건을 측정 가능한지표 . 의학 및 연구에서 질병의 존재, 진행, 중증도 감지·모니터링 및 치료 효과 평가에 활용됨.

혈뇌장벽(BBB) 투과성: BBB는 순환계와 뇌 사이의 내피세포로 구성된 고도로 선택적인 반투과성 층이다. 이 층은 혈액 내 유해하거나 불필요한 물질로부터 뇌를 보호하는 장벽을 형성한다. BBB 투과성 증가는 신경계 질환 및 외상성 손상으로 인해 발생할 수 있으며, 가돌리늄 스캔으로 관찰될 수 있다. 증가된 BBB 투과성은 다발성 경화증 병변 형성의 핵심 요인으로, 면역 세포가 뇌로 침투하여 염증을 유발하게 합니다.

카스파제-1: 염증성 시스테인 프로테아제로서 인플라마좀이라 불리는 다중 단백질 복합체 내에서 활성화됩니다. 가스더민 D(GSDMD)를 절단하여 파이로토시스를 실행하고, 프로-IL-1β 및 프로-IL-18과 같은 전염증성 사이토카인을 활성 형태로 처리하여 염증을 촉진합니다.

사이토카인(Cytokine): 면역계 세포 간 신호 전달 분자로 작용하는단일 사슬 막 단백질( ). 사이토카인은 인터루킨(interleukins), 인터페론(interferons), 종양괴사인자(TNF), 케모카인(chemokines), 군집자극인자(colony-stimulating factors), 변형성장인자(transforming growth factors)로 분류됩니다. 면역 반응에서의 역할에 따라 사이토카인은 염증 촉진성(pro-inflammatory) 또는 염증 억제성(anti-inflammatory)으로 구분됩니다.

DAMPs: 손상 관련 분자 패턴(Damage-Associated Molecular Patterns)은 손상되거나 스트레스를 받거나 사멸하는 세포에서 방출되는 내인성 신호로, 세포외 ATP나 요산 결정체 등이 이에 해당하며, 면역계에 조직 손상을 경고합니다. 이러한 신호는 인플라마좀을 활성화시켜 염증 반응을 촉진할 수 있습니다.

탈수초화: 축삭을 둘러싼 수초막에 손상을 일으키는 파괴적과정입니다 . 중추신경계에서 수초막은 뇌, 척수 및 시신경의 신경을 보호합니다. 이 수초막이 손상되면 신경의 전기적 자극 전달 능력이 느려지거나 심지어 중단됩니다.

도파민: 신경계에서 핵심 역할을 하는 카테콜아민신경전달물질 .

도파민성 뉴런: 운동 기능, 보상 처리, 행동 및 기분에 관여하는 신경전달물질인 도파민을 생성 및 분비하는뉴런 . 이 뉴런은 주로 흑질(substantia nigra)이라는 뇌 영역에서 생성됩니다.

실험적 자가면역 뇌척수염(EAE): 다발성 경화증(MS)의 자가면역 매개모델로 , 미엘린 유래 항원에 특이적인 CD4+ T 세포에 의해 유발되며, 중추신경계(CNS)의 염증, 탈수초화, 축삭 손상 및 신경퇴화로 인한 마비가 특징이다.

가스더민: 염증성 세포 사멸의 일종인 파이로토시스의 주요 실행자 역할을 하는 기공 형성 단백질 군입니다. 가스더민은 두 개의 도메인 구조를 가지며, 카스파제 같은 효소에 의해 절단되면 활성 N-말단 도메인이 방출되어 세포막에 기공을 형성합니다.

유전적 위험: 개인이 특정 질병 관련 돌연변이를 보유하거나 특정 유전 질환에 걸릴 가능성.

면역 매개 염증: 면역계의 염증 경로가 염증을 유발하는 상태를 설명한다. 뇌 내에서 면역 매개 염증은 세포 침윤(T 세포, B 세포, 대식세포)과 전염증성 사이토카인 활성화를 포함한다. 다발성 경화증(MS)에서 면역 매개 염증은 미엘린을 표적으로 하여 병변 형성에 기여한다.

인플라마좀: 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs) 또는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)에 반응하여 조립되는 세포질 다중 단백질복합체 . 일반적으로 패턴 인식 수용체(예: NLRP3), 어댑터 단백질 ASC, 프로카스파제-1로 구성된다. 활성화 시 카스파제-1 의존적 방식으로 프로염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 성숙을 매개하고 피로토시스를 유도하여 선천성 면역 방어 및 염증 병리에 기여한다.

루이소체: 신경세포 내에 축적되는 알파-시누클레인의 대규모 침착물. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징적인 소견이다.

미세아교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중하나이다 . 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 차지하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로 기능한다. 이 세포들은 항상성 유지, 세포 잔해 제거, 뇌 내 핵심 지원 기능 제공에 필수적이다.

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적인 3차원 구조로 접혀야 하는 선형 아미노산 사슬로 구성됩니다. 이 사슬이 제대로 접히지 못하면 결과적으로 비정상적인 형태를 띠는 단백질이 생성됩니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이며 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 잘못 접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한 여러 신경퇴행성 질환과 밀접하게 연관되어 있습니다.

다발성 경화증(MS): 중추 신경계(CNS)에서 가장 흔한 탈수초성질환입니다 . MS는 T 세포, B 세포, 미세 아교 세포 및 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환으로, 염증, 탈수초화, 축삭 손상 및 신경 퇴행이 특징입니다.

신경 퇴행: 뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다인성적인과정 .

신경섬유다발: 뉴런 내 타우 단백질의 비정상적 축적. 건강한 뉴런에서 타우 단백질은 미세소관 구조를 안정화시키지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서는 과인산화되어 서로 뭉쳐 꼬인 실 모양 구조인 다발을 형성한다.

신경염증: 중추신경계(CNS) 내 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 성상세포의 활성화를 수반합니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

NLRP3 인플라마좀: 주로 미세아교세포 및 성상세포와 같은 신경염증 세포와 말초 면역 세포에서 발견되는 세포질 다중 단백질복합체입니다 . NLRP3 인플라마좀은 다양한 스트레스 신호나 감염에 반응하여 카스파제-1을 활성화함으로써 면역 반응에서 핵심적인 역할을 수행합니다. 이는 IL-1β 및 IL-18과 같은 전염증성 사이토카인과 기공 형성 분자 GSDMD의 방출로 이어집니다. 이러한 염증 과정은 만성 염증과 신경퇴행에 기여할 수 있으며, 이로 인해 NLRP3는 신경퇴행성 질환 치료를 위한 잠재적 표적이 됩니다.

올리고도교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중 하나입니다. 전체 교세포의 약 20~40%를 차지하며, 뇌 세포 전체의 약 10~20%를 구성합니다. 올리고도교세포는 미엘린 수초를 생성하고 유지하는 세포입니다. 단일 올리고도교세포는 다수의 축삭으로 돌기를 뻗어 여러 세그먼트를 보호성 미엘린 층으로 감싼다.

PAMPs: 병원체 관련 분자 패턴(Pathogen-Associated Molecular Patterns)은 LPS나 바이러스 RNA와 같은 미생물 구성 요소로, 패턴 인식 수용체에 의해 감지된다. 이들의 인식은 염증을 유발하는 다중 단백질 복합체인 인플라마좀의 활성화를 초래할 수 있다.

파킨슨병(PD): 흑질의 도파민 신경세포 손실과 관련된 (a) 휴식성 진전, 운동감속, 강직, 자세 불안정 등 운동 관련(운동) 증상; (b) 불안, 우울증, 무기력증, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각 저하/후각 상실, 인지 장애 등 비운동 증상.

단백질 응집체: 잘못 접힌 단백질들이 실타래처럼 엉켜 세포 내부나 주변에 덩어리를 이루는 것.

파이로토시스: 가스더민 D 매개 세포막 기공 형성을 특징으로 하는 프로염증성 프로그램된 세포사멸 형태로, 세포 부종 및 삼투성 용해를 초래하여 세포막 파열과 프로염증 매개체 방출을 유발한다. 파이로토시스는 숙주 방어에서 보호적 역할을 하지만, 조절 장애 시 다양한 염증성, 자가면역 및 신경퇴행성 질환의 발병 기전에 기여한다.

흑질(Substantia Nigra): 기저핵 회로의 일부로서 운동 및 보상 기능 조절에 핵심적인 역할을 하는 중뇌의 도파민성핵이다 .

타우: 뇌 내 뉴런의 안정성과 기능 유지에 핵심적인 역할을 하는단백질이다 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킨다. 미세소관은 세포 형태 유지, 세포 내 수송 가능화, 세포 분열 촉진에 필수적이다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들은 미세소관으로부터 타우의 이탈을 초래합니다. 이탈된 타우 단백질들은 응집하여 불용성 섬유소인 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)을 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환을 타우병증(tauopathies)이라 부르며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 초핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴행 등이 포함됩니다.