什么是NLRP3炎症小体？
NOD样受体家族皮林结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体是最广泛研究的炎症小体，它是一种多蛋白复合物，在调节先天免疫系统和炎症信号方面发挥着关键作用，并参与各种免疫和炎症相关疾病的发展。当模式识别受体（PRR）检测到病原体相关分子模式（PAMP）或宿主源性损伤相关分子模式（DAMP）时，其典型的激活途径就会被触发。这些分子模式是在损伤或细胞应激反应中释放的。NOD样受体（NLR）、Toll样受体（TLR）和黑色素瘤2样受体（ALR）是识别PAMP和DAMP并激活NLRP3炎症小体的不同类型的PRR。
NLRP3炎症小体由三个主要部分组成：（1）作为传感器的NLRP3；（2）作为适配器的细胞凋亡相关斑块状蛋白，其含有C端半胱天冬酶募集结构域（ASC）；（3）作为效应器的半胱天冬酶前体-1。炎症小体的形成过程始于对PAMP或DAMP的检测。随后，ASC与pro-caspase-1结合，将其转化为活性caspase-1。活性caspase-1又将pro-interleukin (IL)-1β和pro-IL-18分解为活性形式IL-1β和IL-18。Caspase-1还能激活气体释放蛋白D（GSDMD），后者形成膜孔，使这些促炎细胞因子得以释放，并触发热解作用。
除了免疫和炎症相关疾病外，NLRP3炎症小体还与神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病（AD）、帕金森氏病（PD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS））的发病机制有关（Holbrook，2021；Singh，2023）。虽然小胶质细胞和星形胶质细胞最初在中枢神经系统中提供保护性免疫反应，但它们的长期激活会导致神经炎症扩散，进而导致这些神经退行性疾病的进展（Wang，2024）。因此，针对NLRP3炎症小体的疗法因其减少慢性炎症和缓解疾病症状的潜力而受到关注。
最近，一些研究探索了可调节NLRP3活化的小分子，在阻止慢性炎症和改善疾病预后方面取得了令人鼓舞的结果（Blevins，2022）。虽然针对NLRP3炎症小体的中枢神经系统疾病有效治疗方法的开发仍然面临挑战，例如绕过血脑屏障（BBB），但药物开发和靶向疗法的持续进步将为有效治疗方法的问世铺平道路。
当NLRP3检测到PAMP或DAMP（未显示）时，NLRP3炎症小体通过经典途径激活。这种识别会触发ASC和前Caspase-1的募集，从而形成NLRP3炎症小体复合物。一旦形成，活性半胱天冬酶-1将前白细胞介素-1和前白细胞介素-18切割成活性形式白细胞介素-1和白细胞介素-18，以及GSDMD（未显示）。GSDMD的切割形成膜孔，从而释放前炎性细胞因子白细胞介素-1和白细胞介素-18。图片及说明改编自Wang等人（Wang，2024）在知识共享署名许可协议下的作品。
NLRP3炎症小体在AD、PD和ALS中起什么作用？
包括AD、PD和ALS在内的神经退行性疾病越来越普遍。这些疾病的特征是中枢神经系统各部位错误折叠的蛋白质逐渐累积，导致神经元丢失。主要涉及的蛋白质和病理包括淀粉样蛋白斑块、高磷酸化tau神经纤维缠结、α-突触核蛋白（α-syn）聚集物、TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）和超氧化物歧化酶1（SOD1）包涵体。
这种蛋白质积聚的一个严重后果是激活NLRP3炎症小体，从而引发促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放，导致神经炎症。越来越多的证据表明，炎症小体在疾病进展、炎症和神经元损伤的加剧中起着核心作用。随着我们对炎症小体参与的了解不断加深，探索其在这些疾病中的激活机制变得越来越重要。
阿尔茨海默氏症（AD）
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为认知能力下降、记忆力减退以及行为和情绪变化。Aβ斑块和过度磷酸化tau神经纤维缠结的积累是阿尔茨海默病发病机制的核心。然而，神经炎症在疾病进展中也起着重要作用。在阿尔茨海默病中，Aβ和tau充当DAMP，激活NLRP3炎症小体，特别是在小胶质细胞中。这种激活会导致IL-1β等促炎细胞因子的释放，加剧神经炎症并加速神经退行性疾病（Wang，2024）。因此，AD患者的外周免疫细胞和死后脑组织中IL-1β和IL-18的水平升高，同时炎症小体成分NLRP3、ASC和caspase-1的表达增加，其中ASC的表达与Aβ和tau的水平相关（Heneka，2013 ；Saresella，2016；Vontell，2023）。
同样，在APP/PS1 AD小鼠模型中，人们观察到caspase-1处理增加（Heneka，2013）。当这些小鼠与NLRP3或caspase-1缺陷模型杂交时，记忆得以保留，这表明NLRP3和caspase-1介导的炎症与AD中的认知功能障碍有关（Heneka，2013）。此外，在这些APP/PS1/NLRP3-/-或APP/PS1/Casp-1-/-小鼠中，Aβ吞噬作用增强，表明NLRP3炎症小体激活会减少Aβ吞噬作用（Heneka，2013）。这些发现共同支持了以下假设：Aβ诱导的NLRP3炎症小体激活会加速AD的进展，因为它会引发炎症反应，导致认知障碍并阻碍Aβ清除。
除了Aβ病理外，NLRP3炎症小体的激活也会导致tau蛋白的病理。在Tau22小鼠中，检测到caspase-1、ASC和IL-1β的水平升高（Ising，2019）。与NLRP3炎症小体激活在AD认知功能中的作用一致，Tau22小鼠与ASC或NLRP3缺陷小鼠杂交后，tau过度磷酸化水平和聚集程度降低，记忆力得到保留（Ising，2019）。在Tau22小鼠中注射APP/PS1脑匀浆可诱导tau过度磷酸化，但在Tau22/ASC-/-或 Tau22/NLRP3-/-小鼠中则不会出现这种效应，这表明NLRP3活性是Aβ-tau级联反应的关键组成部分（Ising，2019）。鉴于其在Aβ和tau病理学中的关键作用，靶向NLRP3炎症小体是一种很有前景的策略，可以产生治疗作用，并有助于减缓AD和其他tau蛋白病（Heneka，2013 ；Ising，2019）的进展。
帕金森氏症（PD）
帕金森病（PD）是继阿尔茨海默病（AD）之后第二常见的神经退行性疾病，其主要特征是运动症状，如肌肉僵硬、运动迟缓和静止性震颤，以及非运动症状，包括抑郁症等情绪障碍和行为障碍。PD的特征包括黑质致密部（SNc）多巴胺能（DA）神经元的逐渐丧失以及主要由α-突触核蛋白聚集物组成的路易体（Lewy bodies）的积累。除了这些特征外，炎症在PD病理中也起着关键作用（Li，2021）。在帕金森病患者的死后组织中，ASC和NLRP3水平升高，表明该疾病中NLRP3炎症小体的激活（Anderson，2021）。
在MPTP诱导的PD小鼠模型中，NLRP3或caspase-1基因敲除小鼠的交配可减少DA神经元的丢失并改善运动功能（Qiao，2017 ；Lee，2019）。此外，在NLRP3缺陷小鼠中，MPTP无法诱导小胶质细胞募集、IL-1β产生和SN中的caspase-1激活，这表明小胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活在PD神经变性中起着至关重要的作用（Lee，2019）。有趣的是，选择性多巴胺D2受体激动剂已被发现可抑制MPTP治疗PD小鼠SN中的NLRP3炎症小体激活（Zhu，2018）。此外，在NLRP3炎症小体激活后，它还能抑制原代培养小鼠星形胶质细胞中的半胱天冬酶-1和IL-1β的表达（Zhu，2018）。虽然一些研究支持星形胶质细胞中的NLRP3炎症小体激活（Freeman，2017），但也有相互矛盾的证据表明，需要进一步研究来阐明它们的作用。
NLRP3炎症小体激活可能直接调节α-突触核蛋白的病理。Caspase-1可以直接切割α-syn（Wang，2016），而使用小分子抑制剂MCC950阻断NLRP3炎症小体的激活，可以减少PFF 和AAV-Syn小鼠模型中PD的α-syn聚集、多巴胺能变性、神经炎症和运动障碍（Gordon，2018 ；Grotemeyer，2023）。这些发现表明，针对NLRP3炎症小体的治疗有望为PD提供一种有效的治疗方法。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）
ALS是一种神经退行性疾病，其特征是脊髓、脑干和运动皮层中的运动神经元逐渐退化，导致肌肉无力、说话和吞咽困难以及渐进性瘫痪等症状。ALS患者的C9orf72 、TARDBP 、SOD1 和FUS基因发生突变，其中TDP-43和SOD1蛋白的研究最为广泛。这些蛋白质形成异常聚集物，导致蛋白质清除受损和神经元功能障碍。此外，NLRP3炎症小体可能也发挥了重要作用，因为在ALS患者的死后组织中检测到了NLRP3、ASC、IL-18和caspase-1水平升高（Johann，2015）。
在SOD1G93A和TDP-43Q331KALS小鼠模型中，脊髓组织均显示NLRP3炎症小体通路基因的表达上调（Deora，2020）。在SOD1G93A小鼠中，脊髓星形胶质细胞被确定为表达NLRP3组分的主要细胞类型（Johann，2015）。在SOD1G93A模型中，抑制半胱天冬酶-1已被证明可以延缓疾病发作、神经功能恶化以及死亡率，进一步强调了NLRP3炎症小体激活在ALS进展中的作用（Zhang，2013）。然而，其他研究表明，MCC950治疗并不能减少该模型中的脊髓炎症，这表明在ALS中可能激活了多个炎症小体，仅抑制NLRP3可能不足以阻止该疾病的炎症（Clénet，2023）。
总之，虽然NLRP3炎症小体在AD和PD中的激活作用已经得到了广泛研究，但其在ALS中的作用仍不太清楚。除了NLRP3，其他炎症小体复合物，如AIM2、NLRC4和NLRP1，也可能在这些神经退行性疾病中起神经病理作用。需要开展更多的临床前研究和临床试验，以揭示炎症小体在神经退行性疾病中的复杂作用，确定潜在的治疗靶点，并开发有效的治疗方法。
包括阿尔茨海默症、帕金森症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症在内的神经退行性疾病通常表现为Aβ、tau、α-syn、TDP-43和SOD1等错误折叠的蛋白质异常聚集。这些神经毒性蛋白质聚集物会激活小胶质细胞和/或星形胶质细胞中的NLRP3炎症小体，从而形成NLRP3炎症小体复合物。这会导致促炎性细胞因子IL-1β和IL-18的产生和释放，这些细胞因子在神经炎症的调节和神经退行性疾病的发生中起着关键作用。图片及说明改编自Wang等人（Wang，2024） 在知识共享署名许可协议下的作品。
针对神经退行性疾病中NLRP3炎症小体通路的治疗靶向，正在探索哪些策略？
NLRP3炎症小体通过引发神经炎症在神经退行性疾病中发挥关键作用，而神经炎症是疾病进展的关键因素。这一发现促使人们开发各种化合物，旨在靶向NLRP3炎症小体通路，以减少神经炎症及其有害影响。
MCC950（也称为CRID3）是最著名、研究最广泛的NLRP3抑制剂之一。MCC950能够特异性抑制NLRP3炎症小体的激活，防止IL-1β等促炎细胞因子的释放，而不会影响其他炎症小体复合物。临床前研究显示，它能够缓解各种神经退行性疾病小鼠模型的症状（Blevins，2022）。除了MCC950，其他NLRP3抑制剂，包括格列本脲和OLT1177，也正在探索其治疗效果。其他炎症小体抑制剂，如BAY 11-7082和帕坦诺利德，针对多个炎症小体复合物，但对NLRP3的特异性较低。
另一种方法是抑制经典NLRP3炎症小体信号传导通路中的特定成分。选择性半胱氨酸蛋白酶-1抑制剂VX-740和VX-765可阻断IL-1β和IL-18的释放，从而减轻炎症。临床前研究表明，这些抑制剂可以改善AD小鼠模型的认知功能（Wang，2024）。同样，ASC抑制剂IC100在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中也表现出抗炎作用（Wang，2024）。靶向GSDMD是另一种有前景的策略。二硫化四乙基秋兰姆（Disulfiram）是一种GSDMD孔形成阻断剂，在PD细胞模型中显示出减轻炎症的功效，而另一种GSDM抑制剂——Necrosulfonamide，在MPTP诱导的PD模型中，被证实可以减轻神经炎症并保护DA神经元（Wang，2024）。
尽管临床前试验结果令人鼓舞，但研究NLRP3抑制剂治疗神经退行性疾病的临床试验仍然有限。一项值得注意的研究是Usnoflast（ZYIL1）的二期临床试验，这是一种在ALS患者中测试的小分子NLRP3抑制剂（NCT05981040）。该试验之前成功完成了一期研究，显示对IL-1β和IL-18有显著抑制作用，凸显了NLRP3抑制作为神经退行性疾病治疗策略的潜力（Parmar，2023）。
开发针对中枢神经系统疾病的NLRP3靶向疗法面临的一大挑战是穿过血脑屏障，这是一个重大障碍。此外，阻断IL-1β信号可能会增加感染的可能性，需要在治疗效果和安全性之间取得平衡。这些挑战凸显了开发NLRP3小分子抑制剂以克服药代动力学和选择性限制的必要性（Blevins，2022）。
总之，虽然靶向NLRP3炎症小体在治疗神经退行性疾病方面展现出前景，但需要仔细考虑特异性、血脑屏障穿透性和潜在不良反应。正在进行的研究和临床试验对于确定这些策略的治疗可行性至关重要。
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