帕金森病模型

虽然这两种模型具有一些共同特征，例如神经炎症和神经变性，但也有一些具体差异。根据治疗药物的特定靶点和作用机制，一种模型可能比另一种模型更具有优势。

注射PFF的动物体内出现了错误折叠的α-突触核蛋白纤维扩散的现象，这被认为是包括帕金森病在内的神经退行性疾病的关键病理过程。特定表型取决于注射部位（神经解剖通路靶向）和疾病持续时间。这些动物会在整个大脑（包括多巴胺能和非多巴胺能神经元）中形成广泛的病理，在皮层和皮层下结构中形成明确的时空模式，从而复制人类帕金森病的多种运动和非运动症状。

注射AAV的动物表现出与单侧多巴胺能缺陷相关的强烈表型。从行为学上来说，这些小鼠与6-羟基多巴胺（6-OHDA）受损动物相似，其优点在于病理是由α-突触核蛋白而非化学毒素引起的，因此具有更高的临床相关性。这些小鼠表现出黑质致密部多巴胺能神经元的选择性变性，以及纹状体多巴胺能终末的伴随性丧失。在相对较短的时间（2-3个月）内，可以很容易地测量到这些小鼠的高度运动障碍（例如旋转杆测试）。

单侧立体定向注射AAV A53T和α-突触核蛋白载体可导致黑质致密部多巴胺能神经元的逐渐丧失，并伴有运动和反射缺陷 （例如向对侧摆动）。 请注意，色素神经元仅用于说明目的（小鼠的黑质中不含色素神经元）。

与非转基因动物相比，转基因小鼠体内神经元中人类α-突触核蛋白的表达水平更高。因此，在病理扩散过程中，有更多的“内源性”α-突触核蛋白“底物”可用于诱导错误折叠。因此，与野生型小鼠相比，在细胞体和突起中可以观察到更高水平的α-突触核蛋白聚集。α-突触核蛋白病理负担加重会导致严重的神经炎症（激活小胶质细胞和反应性星形胶质细胞）和神经变性。因此，在这些注射了PFF的转基因动物中，可以观察到行为改变、脑萎缩、液体生物标志物变化等明显表型，这些表型可以作为临床前功效研究的可靠指标。

在PFF诱导的模型中，多个脑区出现广泛的神经变性，可以使用基于MRI的脑萎缩和 血液及脑脊液神经丝轻链等生命期测量指标。这些测量指标的一个优点是它们可以作为临床转化生物标记物。在《神经变性小鼠模型中的脑萎缩分析和 帕金森病模型中的神经丝轻链》中阅读更多关于这些测量指标的信息。

在AAV诱导的模型中，多巴胺能神经元神经退化位于黑质和纹状体，可通过免疫组织化学或多重免疫荧光法轻松实现多巴胺能神经元核、细胞体、细胞突起（轴突、树突）和突触末梢的定量。 在AAV A53T α-Synuclein Mouse Model of Parkinson's Disease和AAV α-Synuclein Models for Parkinson's Disease Drug Development中可以看到相关示例。

非运动症状是帕金森病的主要特征。根据转基因α-突触核蛋白过度表达小鼠中PFF的注射部位，可以发现非运动症状（例如睡眠改变、嗅觉减弱、行为和认知缺陷）。例如，通过靶向边缘系统，可以观察到睡眠-觉醒周期中高度显著的渐进性变化，并进行定量测量。

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腺相关病毒（AAV）： 感染人类和其他灵长类动物（如小鼠和大鼠）细胞的小型 病毒。 它们属于依赖性微小病毒属和微小病毒科 。 它们是复制缺陷型非包膜病毒，具有约4.8kb的线性单链DNA基因组。AAV具有一些关键特征，使其成为构建体细胞转基因和基因治疗载体的理想选择。

α-突触核蛋白：一种突触前神经元蛋白，在遗传学和神经病理学上与帕金森氏症（PD）有关。

脑萎缩： 整个大脑或大脑区域体积或厚度减少。

脑脊液（CSF）： 脑室和蛛网膜下腔内血浆的超滤液。

多巴胺能神经元： 产生并释放多巴胺的神经元 ，多巴胺是一种神经递质，与运动功能、奖励处理、行为和情绪有关。这些神经元主要产生于大脑中称为黑质的一个区域。

ELISA（酶联免疫吸附测定）：一种 常用的生物化学分析方法，利用针对特定配体的抗体检测液体样本中是否存在配体（如蛋白质）。

流体生物标记： 通过血液、脑脊液（CSF）、尿液、汗液、眼泪等体液检测疾病的一种方法。

路易体：大量α-突触核蛋白在神经元内堆积。这些团块是帕金森病的标志。

磁共振成像（MRI）：一种非侵入性的成像方式，利用磁场和射频（RF）脉冲生成图像。

Microglia：一种 存在于大脑和脊髓中的神经胶质细胞。Microglia细胞约占大脑细胞总数的10-15%，是中枢神经系统的主要免疫细胞。这些细胞对于维持体内平衡、清除细胞碎片以及提供大脑内的关键支持功能至关重要 。

错误折叠的蛋白质：蛋白质 由线性氨基酸链组成，必须折叠成功能性三维结构。当这些链无法正确折叠时，产生的蛋白质就会呈现异常形状。这些蛋白质通常不溶于水，会破坏正常的细胞过程。错误折叠的蛋白质的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、亨廷顿氏症（HD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

神经退行性疾病：一种 导致神经元丢失的复杂、多因素过程。

神经丝轻链：神经 丝的四个亚基之一， 是神经元中提供结构和形状的蛋白质；血液和脑脊液中的神经丝轻链水平可作为神经轴突损伤的标志物。

帕金森氏病（PD）：一种 神经退行性疾病，其特征是(a) 与运动相关的（运动）症状，包括静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳，与黑质多巴胺能神经元的丧失有关；以及 (b) 非运动症状，包括焦虑、抑郁、冷漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失和认知障碍。

前体纤维（PFF）：在特定条件下孵育的重组单体蛋白（如α-突触核蛋白）， 可生成聚集的、错误折叠的纤维。

Simoa（单分子阵列）：一种用于测量液体生物标志物的灵敏数字免疫测定平台。

黑质： 位于中脑的神经 核， 作为基底神经节回路的一部分，在调节运动和奖励功能方面发挥着关键作用。

43 kDa 转录活性反应 DNA 结合蛋白（TDP-43）：一种高度保守的核 RNA/DNA 结合蛋白，由 TARDBP 基因编码，参与 RNA 加工的调节。

翻译生物标记： 在动物模型和人体中均可测量的生物状态或过程的可靠指标。