帕金森病模型

虽然这两种模型具有一些共同特征，例如神经炎症和神经变性，但也有一些具体差异。根据治疗药物的特定靶点和作用机制，一种模型可能比另一种模型更有效。

注射PFF的动物体内出现了错误折叠的α-突触核蛋白纤维扩散的现象，这被认为是包括帕金森病在内的神经退行性疾病的关键病理过程。特定表型取决于注射部位（神经解剖通路靶向）和疾病持续时间。这些动物会在整个大脑（包括多巴胺能和非多巴胺能神经元）中形成广泛的病理，在皮层和皮层下结构中形成明确的时空模式，从而复制人类帕金森病的多种运动和非运动症状。

注射AAV的动物表现出与单侧多巴胺能缺陷相关的强烈表型。从行为学上来说，这些小鼠与6-羟基多巴胺（6-OHDA）受损动物类似，其优点在于病理是由α-突触核蛋白而非化学毒素引起的，因此具有更高的临床相关性。这些小鼠表现出黑质致密部多巴胺能神经元的选择性变性，以及纹状体多巴胺能终末的伴随性丧失。在相对较短的时间段内（2-3个月），这些小鼠表现出非常明显的运动障碍（例如旋转杆测试）。

与非转基因动物相比，转基因小鼠体内神经元中人类α-突触核蛋白的表达水平更高。因此，在病理扩散过程中，有更多的“内源性”α-突触核蛋白“底物”可用于诱导错误折叠。因此，与野生型小鼠相比，在细胞体和突起中可以观察到更高水平的α-突触核蛋白聚集。α-突触核蛋白病理负担加重会导致严重的神经炎症（激活小胶质细胞和反应性星形胶质细胞）和神经变性。因此，在这些注射了PFF的转基因动物中，可以观察到行为改变、脑萎缩、液体生物标志物变化等明显表型，这些表型可以作为临床前功效研究的可靠指标。

在PFF诱导的模型中，多个脑区出现广泛的神经变性，可以使用基于MRI的脑萎缩和血液及脑脊液神经丝轻链等生命期测量指标。这些测量指标的一个优点是它们可以作为临床转化生物标记物。在《 神经变 性小鼠模型的脑萎缩分析和帕金森病模型的神经丝轻链》中阅读更多关于这些测量指标的信息。

在AAV诱导的模型中，多巴胺能神经元神经退化位于黑质和纹状体，可通过免疫组织化学或多重免疫荧光法轻松实现多巴胺能神经元核、细胞体、细胞突起（轴突、树突）和突触终末的定量。 在 AAV A53T α-Synuclein Mouse Model of Parkinson's Disease 和AAV α-Synuclein Models for Parkinson's Disease Drug Development中可以看到相关示例。

非运动症状是帕金森病的主要特征。根据转基因α-突触核蛋白过度表达小鼠中PFF的注射部位，可以发现非运动症状（例如睡眠改变、嗅觉减弱、行为和认知缺陷）。例如，通过靶向边缘系统，可以观察到睡眠-觉醒周期中高度显著的渐进性变化，并进行定量测量。