Qu'est-ce que la pyroptose ?

La pyroptose est une forme pro-inflammatoire de mort cellulaire programmée caractérisée par un gonflement des cellules, une rupture membranaire et la libération de cytokines pro-inflammatoires.

Contrairement à l'apoptose, qui contribue principalement au maintien de l'homéostasie tissulaire et à la prévention de l'inflammation, la pyroptose favorise une réponse inflammatoire afin d'éliminer les cellules endommagées.

La pyroptose est généralement déclenchée par l'activation de différentes caspases, le plus souvent la caspase-1 et la caspase-11, qui clivent des protéines appelées gasdermines.

Les principales voies comprennent la voie inflammasome canonique, la voie non canonique, la voie caspase 3/8 et la voie médiée par la granzyme.

Une activation excessive de la pyroptose est associée à plusieurs maladies, notamment le cancer, les troubles auto-inflammatoires et les maladies neurodégénératives, car elle entraîne une inflammation et des lésions tissulaires.

L'inflammasome NLRP3 est activé dans les microglies et les neurones par les agrégats amyloïdes bêta, les enchevêtrements neurofibrillaires dans la maladie d'Alzheimer et l'alpha-synucléine mal repliée dans la maladie de Parkinson. Cette activation entraîne le clivage du GSDMD et la pyroptose qui s'ensuit, contribuant ainsi à la neuroinflammation.

Oui, il existe un potentiel pour développer des stratégies thérapeutiques ciblant des voies spécifiques de la pyroptose afin de traiter les maladies inflammatoires et le cancer. Les thérapies potentielles comprennent les activateurs et les inhibiteurs de la gasdermine.

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Alpha-synucléine : protéine neuronale présynaptique génétiquement et neuropathologiquement associée à la maladie de Parkinson (MP).

Maladie d'Alzheimer : trouble neurodégénératif progressif caractérisé par un déclin cognitif, une perte de mémoire et des changements comportementaux. Elle est associée à l'accumulation de plaques amyloïdes bêta et d'enchevêtrements tau dans le cerveau, ainsi qu'à la perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et les régions sous-corticales.

Bêta-amyloïde (Aβ) : peptide dérivé de la protéine précurseur amyloïde (APP) qui peut s'agréger pour former des plaques.

Apoptose : mort cellulaire programmée non inflammatoire médiée par les caspases 2, 8, 9, 10, 11 et 12. Ce processus entraîne un désassemblage de la cellule caractérisé par un rétrécissement cellulaire, une fragmentation de l'ADN et une condensation nucléaire. Les composants cellulaires sont ensuite emballés dans des corps apoptotiques pour être éliminés.

ASC : protéine adaptatrice contenant un domaine PYD et CARD, qui intervient dans le recrutement de la pro-caspase-1 vers des protéines sensorielles telles que les NLR lors de l'assemblage de l'inflammasome. Cette interaction permet l'activation de la caspase-1 et le déclenchement ultérieur de voies de signalisation inflammatoires, notamment le traitement des cytokines et la pyroptose.

Biomarqueur : indicateur mesurable d'un état ou d'une condition biologique. Les biomarqueurs sont souvent utilisés en médecine et en recherche pour détecter ou surveiller la présence, la progression ou la gravité d'une maladie, ainsi que pour évaluer l'efficacité d'un traitement.

Perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE): la BHE est une couche semi-perméable hautement sélective de cellules endothéliales située entre le système circulatoire et le cerveau. Cette couche forme une barrière qui protège le cerveau des substances nocives ou indésirables présentes dans le sang. Une augmentation de la perméabilité de la BHE peut résulter de maladies neurologiques et de lésions traumatiques et peut être visible à l'aide de scanners au gadolinium. L'augmentation de la perméabilité de la BHE est un facteur clé dans la formation des lésions de la SEP, car elle permet aux cellules immunitaires de pénétrer dans le cerveau et de provoquer une inflammation.

Caspase-1: protéase cystéine inflammatoire activée au sein de complexes multiprotéiques appelés inflammasomes. Elle provoque la pyroptose en clivant la gasdermine D (GSDMD) et transforme les cytokines pro-inflammatoires pro-IL-1β et pro-IL-18 en leurs formes actives afin de déclencher l'inflammation.

Cytokine : protéine d' e qui sert de molécule de signalisation entre les cellules du système immunitaire. Les cytokines sont classées en interleukines, interférons, facteurs de nécrose tumorale (TNF), chimiokines, facteurs de stimulation des colonies et facteurs de croissance transformants. En fonction de leur rôle dans la réponse immunitaire, les cytokines peuvent être classées comme pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires.

DAMP : les motifs moléculairesassociés aux dommages sont des signaux endogènes libérés par des cellules blessées, stressées ou mourantes, tels que l'ATP extracellulaire ou les cristaux d'acide urique, qui alertent le système immunitaire en cas de lésions tissulaires. Ces signaux peuvent activer l'inflammasome, favorisant ainsi les réponses inflammatoires.

Démyélinisation : processus destructeur qui endommage la gaine de myéline qui entoure les axones. Dans le système nerveux central, la gaine de myéline protège les nerfs du cerveau, de la moelle épinière et les nerfs optiques. Lorsque cette gaine de myéline est endommagée, la capacité du nerf à conduire les impulsions électriques ralentit, voire s'arrête.

Dopamine : neurotransmetteur catécholamine qui joue un rôle clé dans le système nerveux.

Neurones dopaminergiques : neurones qui produisent et libèrent de la dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans la fonction motrice, le traitement des récompenses, le comportement et l'humeur. Ces neurones sont principalement produits dans une région du cerveau appelée substance noire.

Encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) : modèle auto-immun couramment utilisé pour étudier la sclérose en plaques (SEP), induit par des lymphocytes T CD4+ spécifiques des antigènes dérivés de la myéline et caractérisé par une paralysie résultant d'une inflammation, d'une démyélinisation, d'une lésion axonale et d'une neurodégénérescence dans le système nerveux central (SNC).

Gasdermine : famille de protéines formant des pores qui sont les principaux responsables de la pyroptose, un type de mort cellulaire inflammatoire. Les gasdermines ont une structure à deux domaines et, après clivage par des enzymes telles que les caspases, un domaine N-terminal actif est libéré pour former des pores dans la membrane cellulaire.

Risque génétique : probabilité qu'un individu soit porteur d'une mutation particulière associée à une maladie ou soit atteint d'une maladie génétique spécifique.

Inflammation à médiation immunitaire: décrit l'état dans lequel les voies inflammatoires du système immunitaire provoquent une inflammation. Dans le cerveau, l'inflammation à médiation immunitaire comprend l'infiltration cellulaire (lymphocytes T, lymphocytes B et macrophages) ainsi que l'activation de cytokines pro-inflammatoires. Dans la SEP, l'inflammation à médiation immunitaire cible la myéline, contribuant à la formation de lésions.

Inflammasome : complexe multiprotéique cytosolique qui s'assemble en réponse à des motifs moléculaires associés à des pathogènes ou à des dommages (PAMP/DAMP). Il se compose généralement d'un récepteur de reconnaissance de motifs (par exemple NLRP3), de la protéine adaptatrice ASC et de la pro-caspase-1. Une fois activé, il intervient dans la maturation dépendante de la caspase-1 des cytokines pro-inflammatoires IL-1β et IL-18 et induit la pyroptose, contribuant ainsi à la défense immunitaire innée et à la pathologie inflammatoire.

Corps de Lewy : importants dépôts d'alpha-synucléine qui s'accumulent dans les neurones. Ces agrégats sont caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Microglies : l'un des types de cellules neurogliales présentes dans le cerveau et la moelle épinière. Constituant environ 10 à 15 % de la population cellulaire totale du cerveau, les cellules microgliales fonctionnent comme les principales cellules immunitaires du système nerveux central. Ces cellules sont essentielles au maintien de l'homéostasie, à l'élimination des débris cellulaires et à la fourniture de fonctions de soutien critiques au sein du cerveau.

Protéines mal repliées : les protéines sont composées de chaînes linéaires d'acides aminés qui doivent se replier en une structure tridimensionnelle fonctionnelle. Lorsque ces chaînes ne se replient pas correctement, les protéines qui en résultent peuvent adopter des formes anormales. Ces protéines sont généralement insolubles et perturbent les processus cellulaires normaux. L'accumulation de protéines mal repliées est étroitement liée à plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la maladie de Huntington (MH) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Sclérose en plaques (SEP) : la maladie démyélinisantela plus courante du système nerveux central (SNC) ; la SEP est une maladie à médiation immunitaire, impliquant les lymphocytes T, les lymphocytes B, les microglies et les macrophages, et caractérisée par une inflammation, une démyélinisation, une lésion axonale et une neurodégénérescence.

Neurodégénérescence : processus complexe et multifactoriel entraînant la perte de neurones.

Enchevêtrements neurofibrillaires : accumulations anormales de protéines tau à l'intérieur des neurones. Dans les neurones sains, les protéines tau contribuent à stabiliser la structure des microtubules. Dans certaines maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, les protéines tau deviennent hyperphosphorylées, ce qui les amène à s'agglutiner et à former des structures torsadées en forme de fils appelées « enchevêtrements ».

Neuroinflammation : réponse inflammatoire au sein du système nerveux central (SNC), impliquant principalement l'activation des microglies et des astrocytes. Ce processus peut être déclenché par divers facteurs, notamment des infections, des traumatismes crâniens, des métabolites toxiques et des maladies auto-immunes.

Inflammasome NLRP3 : complexe multiprotéique cytosolique présent principalement dans les cellules neuroinflammatoires telles que les microglies et les astrocytes, ainsi que dans les cellules immunitaires périphériques. L'inflammasome NLRP3 joue un rôle clé dans la réponse immunitaire en activant la caspase-1 en réponse à divers signaux de stress ou infections, ce qui entraîne la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β et l'IL-18, ainsi que de la molécule GSDMD qui forme des pores. Ce processus inflammatoire peut contribuer à l'inflammation chronique et à la neurodégénérescence, faisant du NLRP3 une cible potentielle pour une intervention thérapeutique dans les maladies neurodégénératives.

Oligodendrocyte : l'un des types de cellules neurogliales présentes dans le cerveau et la moelle épinière. Constituant environ 20 à 40 % de toutes les cellules gliales, les oligodendrocytes représentent environ 10 à 20 % de toutes les cellules cérébrales. Les oligodendrocytes sont les cellules qui produisent et entretiennent la gaine de myéline. Un seul oligodendrocyte étend ses prolongements à plusieurs axones et enveloppe plusieurs segments de couches protectrices de myéline.

PAMP: les motifs moléculaires associés aux pathogènes sont des composants de microbes, tels que le LPS ou l'ARN viral, qui sont détectés par des récepteurs de reconnaissance de motifs. Leur reconnaissance peut entraîner l'activation de l'inflammasome, un complexe multiprotéique qui provoque l'inflammation.

Maladie de Parkinson (MP) : maladie neurodégénérative caractérisée par : (a) des symptômes liés au mouvement (moteurs), notamment des tremblements au repos, une bradykinésie, une rigidité et une instabilité posturale, liés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire ; et (b) des symptômes non moteurs, notamment l'anxiété, la dépression, l'apathie, les hallucinations, la constipation, l'hypotension orthostatique, les troubles du sommeil, l'hyposmie/anosmie et les troubles cognitifs.

Agrégats protéiques : amas de protéines mal repliées qui s'agglutinent à l'intérieur ou autour des cellules, comme des pelotes de laine emmêlées.

Pyroptose : forme pro-inflammatoire de mort cellulaire programmée caractérisée par la formation de pores dans la membrane cellulaire sous l'effet de la gasdermine D, entraînant un gonflement cellulaire et une lyse osmotique, qui se traduisent par la rupture de la membrane plasmique et la libération de médiateurs pro-inflammatoires. La pyroptose joue un rôle protecteur dans la défense de l'hôte, mais contribue également à la pathogenèse de diverses maladies inflammatoires, auto-immunes et neurodégénératives lorsqu'elle est dérégulée.

Substantia Nigra : noyau dopaminergique situé dans le mésencéphale qui joue un rôle essentiel dans la modulation des fonctions motrices et de récompense dans le cadre du circuit des ganglions de la base.

Tau : protéine qui joue un rôle crucial dans le maintien de la stabilité et du fonctionnement des neurones dans le cerveau. Elle se trouve principalement dans les neurones, où elle stabilise les microtubules, qui font partie du cytosquelette de la cellule. Les microtubules sont essentiels au maintien de la forme cellulaire, au transport intracellulaire et à la division cellulaire. L'hyperphosphorylation de la protéine tau est évidente dans diverses maladies neurodégénératives, où les molécules anormalement phosphorylées entraînent le détachement de la protéine tau des microtubules. Ces protéines tau détachées peuvent s'agréger pour former des fibrilles insolubles, appelées enchevêtrements neurofibrillaires. Les maladies touchées par l'agrégation de la protéine tau sont appelées tauopathies et comprennent la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, la démence frontotemporale (FTD) et la dégénérescence corticobasale.