什么是NLRP3？
NLRP3（NOD样受体卟啉域含蛋白3），又称冷蛋白，是一种细胞质蛋白，在先天免疫系统中作为有害或应激相关信号的传感器。它检测各种危险信号，如细胞损伤或应激，并启动一个更大蛋白质复合物的形成，称为“炎症小体”。
这一过程始于NLRP3招募ASC（一种适应分子）和前caspase-1。它们共同形成炎症小体，其组装导致caspase-1的激活，而caspase-1是炎症反应中的关键酶。caspase-1随后将前炎症细胞因子如IL-1β和IL-18裂解为活性形式，这些活性形式从细胞中释放并促进炎症。NLRP3的激活还可导致caspase-1裂解gasdermin D（GSDMD），触发凋亡（pyroptosis），这是一种程序性细胞死亡形式，进一步放大炎症反应。
NLRP3由病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活，这些信号来自微生物或受损细胞。
NLRP3激活刺激的例子：
- 细菌毒素或病毒RNA（PAMPs）
- 细胞外ATP、尿酸晶体或蛋白质聚集物如β-淀粉样蛋白（Aβ）（DAMPs）
尽管NLRP3炎症小体对宿主防御至关重要，但其持续激活可能引发慢性炎症并导致组织损伤。
NLPR3 激活通路。
NLRP3炎症小体由NLRP3、ASC和前体caspase-1组成。激活后，该复合物促进前体caspase-1裂解为活性caspase-1，后者进一步加工前体IL-1β和前体IL-18为其活性细胞因子形式。Caspase-1 还裂解 GSDMD，导致凋亡。
NLRP3 是炎症小体家族中研究最为深入的成员，但它属于一个更大的网络，该网络还包括其他炎症小体形成传感器，如 NLRP1、AIM2 和 NLRC4。这些受体各自对不同类型的细胞应激作出反应。NLRP1与自身免疫性疾病和皮肤炎症相关，AIM2检测细胞质DNA并参与炎症性疾病，NLRC4则对细菌鞭毛蛋白作出反应并参与胃肠道炎症。理解这些炎症小体之间的相互作用至关重要，因为许多疾病涉及多个通路。
NLRP3和其他炎症小体在神经系统和全身性疾病中发挥什么作用？
炎症小体参与多种影响中枢神经系统（CNS）和外周器官及组织的疾病。在中枢神经系统中，其慢性激活越来越被认为是神经退行性疾病的驱动因素。
在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，异常折叠的蛋白质如Aβ、tau、α-synuclein和TDP-43作为危险相关分子模式（DAMPs）激活NLRP3（Holbrook, 2021;Singh, 2023;Wang, 2024）。这种激活导致持续性炎症和神经元损伤。小鼠敲除NLRP3组分的研究显示病理改变减轻及疾病进展减缓，支持NLRP3抑制作为神经退行性疾病治疗干预的可行性（Heneka, 2013;Qiao, 2017;Ising, 2019;Lee, 2019）。
请参阅我们的资源《NLRP3炎症小体与神经退行性疾病》，，以获取关于NLRP3炎症小体在神经退行性疾病（包括AD、PD和ALS）中作用的全面综述。
与中枢神经系统疾病相关的其他炎症小体：
- AIM2：在 AD 和 PD 中上调（Yang，2024）
- NLRP1：与AD模型中的凋亡性神经元死亡相关（Singh, 2023）
在中枢神经系统外，NLRP3参与多种慢性炎症和代谢性疾病。在2型糖尿病中，NLRP3激活与胰岛素抵抗相关，尤其在脂肪组织中（Nițulescu, 2023）。在心血管疾病中，NLRP3激活促进动脉粥样硬化斑块形成（Tanase, 2023）。在痛风中，尿酸是触发因子（Kim, 2022）。NLRP3还在感染性疾病的炎症反应中发挥作用，包括COVID-19和流感（Li, 2024）。
表格展示了炎症小体传感器多样性、激活它们的外部刺激类型及其在各种炎症、神经退行性、自身免疫和代谢性疾病中的作用。
我们能否通过靶向NLRP3炎症小体及其相关通路来治疗疾病？
鉴于NLRP3炎症小体在多种疾病中的作用，它已成为重要的治疗靶点。研究人员正在积极探索能够安全抑制NLRP3活性而不损害免疫防御的药物（Blevins, 2022）。
治疗策略包括：
- 直接抑制剂：MCC950是一种选择性NLRP3抑制剂，可在神经退行性疾病动物模型中减轻炎症（Gordon, 2018;Blevins, 2022;Grotemeyer, 2023）。口服制剂如Dapansutrile（OLT117）和Usnoflast（ZYIL1）正处于临床开发阶段。
- 下游阻断剂：VX-765选择性抑制caspase-1，而二硫化碳通过阻断gasdermin D来减少炎症和细胞死亡。IC100，一种ASC抑制剂，旨在防止炎症小体组装（Wang, 2024）。
部分疾病涉及多个炎症小体并行作用。这一情景促使研究者关注双重或广谱抑制剂，尤其针对ALS等复杂疾病（Clénét，2023）。
尽管取得进展，关键挑战依然存在。将治疗药物穿过血脑屏障是神经系统疾病治疗的重大障碍。此外，长期免疫抑制可能增加感染风险，而炎症小体通路的冗余性意味着抑制NLRP3可能并非在所有疾病背景下均有效。
我们的团队很乐意回答您关于NLRP3的任何问题，或提供我们用于治疗有效性研究的神经退行性疾病模型相关具体信息。
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