ピロプトーシスとは何でしょうか？

ピロプトーシスは、細胞の腫脹、膜の破裂、および炎症促進性サイトカインの放出を特徴とする、炎症促進型のプログラム細胞死です。

アポトーシスが主に組織の恒常性維持や炎症の防止に寄与するのとは異なり、ピロプトーシスは損傷した細胞を除去するための炎症反応を促進します。

ピロプトーシスは一般的に、様々なカスパーゼの活性化によって引き起こされます。最も一般的なのはカスパーゼ-1およびカスパーゼ-11であり、これらはガスダーミンと呼ばれるタンパク質を切断します。

主な経路には、カノニカルなインフラマソーム経路、ノンカノニカル経路、カスパーゼ3/8経路、およびグランザイムを介した経路が含まれます。

ピロプトーシスの過剰な活性化は、炎症や組織損傷を引き起こすため、特にがん、自己炎症性疾患、神経変性疾患など、いくつかの疾患と関連しています。

NLRP3炎症小体は、アルツハイマー病におけるアミロイドβ凝集体や神経原線維変化、パーキンソン病における異常折り畳みα-シヌクレインによって、ミクログリアおよびニューロンで活性化されます。この活性化によりGSDMDが切断され、その後ピロプトーシスが生じ、神経炎症に寄与します。

はい、炎症性疾患や癌の治療を目的として、特定のピロプトーシス経路を標的とする治療戦略を開発する可能性がございます。潜在的な治療法としては、ガスダーミン活性化剤や阻害剤などが挙げられます。

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アルファシヌクレイン：パーキンソン病（PD）と遺伝的および神経病理学的に関連する、シナプス前神経細胞タンパク質です。

アルツハイマー病：認知機能の低下、記憶喪失、行動の変化を特徴とする進行性の神経変性疾患です。脳内におけるアミロイドβプラークとタウ凝集体の蓄積、ならびに大脳皮質および皮質下領域における神経細胞とシナプスの喪失と関連しています。

アミロイドβ（βアミロイド）：アミロイド前駆体タンパク質（APP）由来のペプチドであり、凝集して斑を形成することがあります。

アポトーシス： カスパーゼ2、8、9、10、11、12によって媒介される非炎症性のプログラム細胞死です 。この過程により細胞は分解され、細胞の収縮、DNA断片化、核凝縮といった特徴が現れます。その後、細胞成分はアポトーシス体として封入され除去されます。

ASC： PYDドメインとCARDドメインを含むアダプタータンパク質であり 、炎症小体形成時にプロカスパーゼ-1をNLRなどのセンサータンパク質へリクルートする役割を担います。この相互作用によりカスパーゼ-1が活性化され、サイトカイン処理やピロプトーシスを含む炎症性シグナル伝達経路の開始が促進されます。

バイオマーカー： 生物学的状態や状態を測定可能な指標です 。バイオマーカーは、疾患の存在、進行、重症度の検出やモニタリング、ならびに治療効果の評価のために、医学や研究で頻繁に用いられます。

血液脳関門（BBB）透過性：BBBは循環系と脳の間に存在する、高度に選択的な半透膜層（内皮細胞層）です。この層は血液中の有害物質や不要物質から脳を保護するバリアを形成します。神経疾患や外傷性損傷によりBBB透過性が増加することがあり、ガドリニウム造影検査で可視化されます。BBB透過性の増加は、免疫細胞が脳内に侵入して炎症を引き起こすことを可能にするため、多発性硬化症（MS）病変形成の重要な要因です。

カスパーゼ-1：炎症性システインプロテアーゼであり、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体内で活性化されます。ガスダーミンD（GSDMD）を切断することでピロプトーシスを実行し、プロ炎症性サイトカインであるプロ-IL-1βおよびプロ-IL-18を活性型に処理して炎症を促進します。

サイトカイン： 免疫系細胞間でシグナル伝達分子として機能する タンパク質です 。サイトカインはインターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF）、ケモカイン、コロニー刺激因子、トランスフォーミング成長因子に分類されます。免疫応答における役割に基づき、サイトカインは炎症促進性または抗炎症性に分類されます。

DAMPs（損傷関連分子パターン ）： 損傷・ストレス・死滅した細胞から放出される内因性シグナル（細胞外ATPや尿酸結晶など）であり、組織損傷を免疫系に警告します。これらのシグナルはインフラマソームを活性化し、炎症反応を促進します。

脱髄： 軸索を覆う髄鞘に損傷を与える破壊的プロセスです 。中枢神経系において、髄鞘は脳、脊髄、視神経の神経を保護しています。この髄鞘が損傷すると、神経が電気的インパルスを伝導する能力が遅くなったり、停止したりすることがあります。

ドーパミン： 神経系において重要な役割を果たすカテコールアミン系神経伝達物質です 。

ドーパミン作動性ニューロン： 運動機能、報酬処理、行動、気分に関与する神経伝達物質であるドーパミンを生成・放出するニューロンです 。これらのニューロンは主に脳の黒質と呼ばれる領域で生成されます。

実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）： 多発性硬化症（MS）の一般的な自己免疫媒介モデルであり 、ミエリン由来抗原に特異的なCD4+ T細胞によって誘導されます。中枢神経系（CNS）における炎症、脱髄、軸索損傷、神経変性による麻痺が特徴です。

ガスダーミン：炎症性細胞死の一種であるピロプトーシスの主要な実行因子である、細孔形成タンパク質ファミリーです。ガスダーミンは二ドメイン構造を有し、カスパーゼなどの酵素による切断により、活性型N末端ドメインが放出され、細胞膜に細孔を形成します。

遺伝的リスク：個人が特定の疾患関連変異を保有している可能性、または特定の遺伝性疾患の影響を受ける可能性を指します。

免疫介在性炎症：免疫系の炎症経路が炎症を促進する状態を指します。脳内における免疫介在性炎症には、細胞浸潤（T細胞、B細胞、マクロファージ）およびプロ炎症性サイトカインの活性化が含まれます。多発性硬化症（MS）では、免疫介在性炎症がミエリンを標的とし、病変形成に寄与します。

インフラマソーム： 病原体関連分子パターン（PAMPs）または損傷関連分子パターン（DAMPs）に反応して細胞質内で集合する多タンパク質複合体です 。通常、パターン認識受容体（例：NLRP3）、アダプタータンパク質ASC、プロカスパーゼ-1で構成されます。活性化されると、カスパーゼ-1依存性のプロ炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18の成熟を仲介し、ピロプトーシスを誘導します。これにより、自然免疫防御と炎症性病態に寄与します。

レビー小体：神経細胞内に蓄積するα-シヌクレインの大きな沈着物です。これらの塊はパーキンソン病の特徴的な病変です。

ミクログリア： 脳および脊髄に存在する神経膠細胞の一種です 。脳内の総細胞数の約10～15％を占め、中枢神経系の主要な免疫細胞として機能します。これらの細胞は、恒常性の維持、細胞残骸の除去、脳内における重要な支持機能の提供に不可欠です。

異常な折り畳みタンパク質：タンパク質は 直線状のアミノ酸鎖から構成され、機能的な三次元構造へ折り畳まれる必要があります。この折り畳みが正常に行われない場合、異常な形状をとるタンパク質が生成されます。こうしたタンパク質は通常不溶性であり、正常な細胞プロセスを阻害します。誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む複数の神経変性疾患と密接に関連しています。

多発性硬化症（MS）： 中枢神経系（CNS）において最も一般的な脱髄疾患です 。MSは免疫介在性疾患であり、T細胞、B細胞、ミクログリア、マクロファージが関与し、炎症、脱髄、軸索損傷、神経変性を特徴とします。

神経変性： 神経細胞の喪失をもたらす複雑で多因子的な過程です 。

神経原線維変化：ニューロン内部におけるタウタンパク質の異常な蓄積です。健康なニューロンでは、タウタンパク質は微小管構造の安定化に寄与しますが、アルツハイマー病などの特定の神経変性疾患では、タウタンパク質が過剰リン酸化され、凝集してねじれた糸状の構造（タングル）を形成します。

神経炎症：中枢神経系（CNS）内で生じる炎症反応であり、主にミクログリアとアストロサイトの活性化を伴います。この過程は、感染症、外傷性脳損傷、毒性代謝物、自己免疫疾患など、様々な要因によって引き起こされる可能性があります。

NLRP3インフラマソーム： 主にミクログリアやアストロサイトなどの神経炎症細胞、および末梢免疫細胞に存在する細胞質多量体複合体です 。NLRP3インフラマソームは、様々なストレス信号や感染に応答してカスパーゼ-1を活性化し、IL-1βやIL-18といった炎症性サイトカイン、ならびに孔形成分子GSDMDの放出を促すことで、免疫応答において重要な役割を果たします。この炎症プロセスは慢性炎症や神経変性に寄与し得るため、NLRP3は神経変性疾患における治療的介入の潜在的な標的となります。

オリゴデンドロサイト：脳および脊髄に存在する神経膠細胞の一種です。全膠細胞の約20～40％を占め、脳細胞全体の約10～20％を占めます。オリゴデンドロサイトは、ミエリン鞘を生成・維持する細胞です。単一のオリゴデンドロサイトは、その突起を複数の軸索に伸ばし、保護的なミエリン層で複数のセグメントを被覆します。

PAMPs（病原体関連分子パターン）：LPSやウイルスRNAなど、微生物の構成成分であり、パターン認識受容体によって検出されます。これらが認識されると、炎症を促進する多タンパク質複合体であるインフラマソームの活性化につながります。

パーキンソン病（PD）：神経変性疾患であり 、以下の特徴を有します：(a) 運動症状（運動機能に関連する症状）：安静時振戦、動作緩慢、筋強剛、姿勢不安定など。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失に関連します。(b) 非運動症状：不安、抑うつ、無関心、幻覚、便秘、起立性低血圧、睡眠障害、嗅覚減退/喪失、認知機能障害など。

タンパク質凝集体： 細胞内または細胞周囲に、絡まった毛糸玉のように凝集する異常折り畳みタンパク質の塊 。

ピロプトーシス：ガスダーミンDを介した細胞膜孔形成を特徴とする、炎症促進型のプログラム細胞死です。これにより細胞腫脹と浸透圧溶解が生じ、最終的に細胞膜が破裂し、炎症促進性メディエーターが放出されます。ピロプトーシスは宿主防御において保護的役割を果たしますが、調節異常が生じた場合には、様々な炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患の病態形成に寄与します。

黒質： 中脳に位置するドーパミン作動性核であり 、基底核回路の一部として運動機能や報酬機能の調節に重要な役割を果たします。

タウ： 脳内のニューロンの安定性と機能維持に重要な役割を果たすタンパク質です 。主にニューロンに存在し、細胞骨格の一部である微小管を安定化させます。微小管は細胞形状の維持、細胞内輸送の促進、細胞分裂の円滑化に不可欠です。タウの過剰リン酸化は様々な神経変性疾患で認められ、異常リン酸化された分子が微小管からのタウの脱離を引き起こします。これらの脱離したタウタンパク質は凝集して不溶性の線維を形成し、神経原線維変化として知られています。タウ凝集の影響を受ける疾患はタウ病と呼ばれ、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（FTD）、皮質基底核変性症などが含まれます。