白细胞介素-1β（IL-1β）与神经退行性疾病
白细胞介素-1β（IL-1β）在神经退行性疾病中的作用，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
什么是IL-1β？
白细胞介素-1β（IL-1β或IL-1β）是白细胞介素-1超家族中的一种促炎性细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生，在多种组织中浓度较高。它在宿主防御、炎症反应、发热诱导、免疫细胞活化和脑功能中发挥着关键作用。在中枢神经系统（CNS）的生理条件下，IL-1β促进神经元增殖、分化、凋亡及长时程增强。IL-1β在损伤相关分子模式（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs）刺激下分泌，通过激活NLRP3炎症小体及多种激酶（包括TNF-α和IL-18）等机制，促进炎症反应（Lopez-Castejon, 2011;Kaneko, 2019）。
IL-1β水平升高可导致过度炎症，通过促进炎症和帮助肿瘤细胞逃避免疫系统，参与痛风、骨关节炎和癌症等疾病的发生。在神经退行性疾病中，IL-1β参与神经炎症，特别是通过NLRP3炎症小体，与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病相关。
如需更详细的IL-1β概述，请参阅我们的资源“什么是IL-1β？”。
IL-1β在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的作用是什么？
小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中两种重要的胶质细胞类型，有助于维持神经系统的稳态。这两种细胞在脑免疫反应中发挥着关键作用，是神经炎症的重要贡献者，常出现在神经退行性疾病中：
- 小胶质细胞可在促炎条件下分泌IL-1β。具体而言，与疾病相关的小胶质细胞（DAMs）在神经退行性疾病中可具有保护性和有害作用。最初，它们通过吞噬作用清除神经毒性聚集物来保护神经元。然而，DAMs 也会释放促炎细胞因子，如 IL-1β 和 TNF-α，这些因子可能加剧慢性炎症和神经退行性变。DAM-样小胶质细胞已在多种神经退行性疾病中被识别，包括tau病、AD、PD 和 ALS。
- 星形胶质细胞在促炎条件下也可分泌IL-1β。部分反应性星形胶质细胞可形成胶质瘢痕作为保护机制，作为屏障防止进一步损伤和感染扩散。然而，反应性星形胶质细胞也可产生促炎性细胞因子，加剧神经元损伤。
小胶质细胞和星形胶质细胞在神经退行性疾病中的详细作用在题为《小胶质细胞、星形胶质细胞与tau在神经退行性疾病中的作用》和《小胶质细胞、星形胶质细胞与α-突触核蛋白在帕金森病中的作用》的资源中进行了讨论。
阿尔茨海默病（
）阿尔茨海默病是目前最常见的痴呆症类型，其特征为脑内蛋白质异常堆积，表现为淀粉样斑块和神经原纤维缠结。IL-1β在阿尔茨海默病病理过程中扮演关键角色，其作用机制复杂，既可调节淀粉样β蛋白病理，又可影响tau蛋白病理。其功能具有双面性（Shaftel, 2008;Matousek, 2012;Boraschi, 2023）。在负面作用方面，IL-1β由NLRP3炎症小体产生，导致与AD相关的脑炎和神经元损伤（Lopez-Rodriguez, 2021;Boraschi, 2023）。
其他细胞因子也参与了AD发病机制中的炎症过程。AD患者外周血中IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α和TGF-β的水平显著升高（Xu, 2024）。遗传因素也参与了该疾病的发病机制。与AD风险增加相关的IL-1基因特异性多态性包括（Mrak，2001）：
- IL-1A 2 (-889)：该变异与IL-1α表达水平升高相关。
- IL-1B 2（外显子5）：该变异与IL-1β表达水平升高相关。
IL-1β可在AD背景下激活小胶质细胞和星形胶质细胞（Ghosh, 2013）。当IL-1β释放时，它会诱导其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达，进一步放大炎症反应。
- 小胶质细胞：小胶质细胞最初可通过清除β淀粉样蛋白协助对抗AD；但慢性激活会压倒该系统，导致神经炎症。这种激活形成反馈循环，小胶质细胞释放更多IL-1β及额外炎症介质，最终阻碍β淀粉样蛋白清除并损伤血脑屏障（BBB）（Shaftel, 2008;Valiukas, 2025）。
- 星形胶质细胞：星形胶质细胞在β-淀粉样蛋白的预处理下，可对IL-1β产生过度反应，进一步加剧炎症。IL-1β诱导的一氧化氮释放也可能导致神经毒性。特别是那些过度表达IL-1β的细胞，可释放S100β，一种与神经元损伤和炎症过程加剧相关的蛋白质（Mrak, 2000;Sama, 2008）。
IL-1β参与tau病理过程，其通过激活小胶质细胞和MAPK信号通路刺激tau蛋白的过度磷酸化，这可能破坏微管稳定性并促进神经原纤维缠结的形成（Griffin, 2006;Shaftel, 2008;Ghosh, 2013）。此外，IL-1β与淀粉样β的产生和沉积相关。炎症细胞因子，包括IL-1β、IL-6和TGF-β，在AD患者脑内淀粉样斑块周围积累（Italiani, 2018）。IL-1β的过度表达与斑块形成增加及营养不良性神经突的生长相关（Mrak，2001）。
值得注意的是，尽管具有促炎作用，IL-1β可能还参与AD的保护机制。在一种IL-1β过表达的AD转基因小鼠模型中，持续的神经炎症导致星形胶质细胞和小胶质细胞活化，同时伴随促炎细胞因子的增加。在IL-1β过表达四周后，观察到淀粉样病理减少，提示小胶质细胞对淀粉样β的清除增强（Shaftel, 2007;Shaftel, 2008;Matousek, 2012）。
除IL-1β在脑内的直接作用外，外周系统性炎症也可影响并升高脑内IL-1β水平，从而潜在影响AD病理（Wang, 2023）。多项小鼠模型研究表明，系统性药物如脂多糖（LPS）可增加Aβ沉积并引发认知缺陷（Xie, 2021）。
由于IL-1β在AD中的作用，其已成为潜在生物标志物，但研究显示其在患者脑脊液（CSF）和脑组织中的水平存在不一致结果（Ng，2018；Scarabino，2020）。最终，需要进一步研究以阐明IL-1β、神经炎症与阿尔茨海默病各种病理特征之间的复杂关系。了解IL-1β影响tau病理和淀粉样蛋白清除的具体机制，可能为开发针对这一毁灭性疾病的靶向治疗方法铺平道路。
与炎症小体活化相关的代表性疾病。
炎症小体调节异常与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病及代谢性疾病。图中列举了部分典型例子，但实际上还有许多其他疾病也涉及炎症小体通路。
帕金森病
PD 是一种神经退行性疾病，其特征为基底节区黑质中多巴胺能神经元的进行性退化。这种退化与神经元内 α-突触核蛋白的聚集密切相关。
促炎性细胞因子IL-1β在帕金森病的神经炎症和神经退行性变中发挥重要作用。其产生与小胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活密切相关。异常折叠的α-突触核蛋白激活小胶质细胞的TLR2/TLR4信号通路，导致炎症小体组装、caspase-1激活，并促使前体IL-1β转化为其活性分泌形式（Koprich, 2008;Pott Godoy, 2008;Leal, 2013;Stojakovic, 2017;Tansey, 2022;Dzamko, 2023）。脑内多巴胺能区域、脑脊液及血液中检测到升高的IL-1β水平，与疾病严重程度及症状进展（包括认知障碍）呈正相关（Dursun, 2015;Liu, 2022;Dzamko, 2023;Qu, 2023）。此外，其他促炎性细胞因子，如TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-2和IL-10，也被发现血浆中水平升高（Xu，2024）。
在帕金森病（PD）背景下，小胶质细胞是IL-1β的主要产生和分泌细胞：
- 慢性激活通过释放IL-1β、TNF-α、IL-6、活性氧（ROS）、一氧化氮和TGF-β，维持神经炎症，在黑质和纹状体中为多巴胺能神经元创造一个有毒环境（Leal, 2013;Tansey, 2022;Liu, 2022）。
- 在帕金森病动物模型中观察到小胶质细胞的强烈激活，包括向吞噬状态的转变，这促进了神经元损伤与炎症的恶性循环（Ferrari, 2006;Pott Godoy, 2008）。
- 基因突变，如LRRK2和PINK1，可增强小胶质细胞IL-1β的产生并加剧神经炎症（Liu, 2022）。
- 尽管小胶质细胞主导IL-1β的产生，但星形胶质细胞在炎症刺激下会上调包括IL-1β和IL-6在内的细胞因子，并可通过NF-κB依赖性通路增强小胶质细胞的反应。
- 星形胶质细胞的活化随慢性炎症加重而增加，参与星形胶质细胞增生、瘢痕形成及炎症微环境的调节。
- 星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用放大多巴胺毒性（Ferrari，2006；Leal，2013）。
总体而言，主要由小胶质细胞驱动并得到星形胶质细胞支持的IL-1β/炎症小体轴，会传播慢性神经炎症、多巴胺能神经元丧失及帕金森病症状进展（Leal, 2013;Tansey, 2022;Dzamko, 2023）。
IL-1β在帕金森病（PD）中的作用。
α-突触核蛋白与小胶质细胞的 Toll 样受体（TLRs）结合，触发信号传导级联反应，激活 NF-κB。这导致促炎性细胞因子的增加，进而招募更多小胶质细胞和星形胶质细胞，促进炎症反应。最终，这导致黑质中多巴胺能神经元的退化。
肌萎缩侧索硬化症
促炎性细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α，是ALS中神经炎症的介质。这些细胞因子的水平在ALS患者的脑脊液和血清中 以及ALS动物模型中均有升高（Xu, 2024）。
TDP-43和突变型SOD1（与家族性ALS相关）可被小胶质细胞摄取，激活含caspase-1的炎症小体，将前体IL-1β加工为活性形式IL-1β。这一过程触发神经毒性炎症级联反应，从而加速疾病进展（Fogal, 2008;Meissner, 2010;van der Meer, 2010;Italiani, 2014;Olesen, 2020;Garofalo, 2022）。星形胶质细胞通过采用反应性表型、调节炎症基因表达以及影响炎症微环境等方式参与神经炎症，尽管其直接参与IL-1β生成作用较弱（Meissner, 2010;Garofalo, 2022）。
脑脊液（CSF）和血清中IL-1β的水平与疾病更具侵袭性的形式相关，尤其是在特定遗传亚型如C9orf72 ALS中。相反，IL-1β的组织特异性效应在散发性ALS中更为明显（Italiani, 2014;Olesen, 2020）。ALS患者脑脊液的主成分分析表明，IL-1β是更广泛炎症标志物的一部分，其中包括IL-2、IL-6、IL-13、TNF-α等。
关于神经炎症是运动神经元退化的主要驱动因素还是次要后果，目前仍存在争议。这主要由于人类样本中IL-1β的检测变异性与动物模型存在差异，以及IL-1β的双重作用——其作用可根据上下文和时间点呈现神经毒性或神经保护性（Italiani, 2014；Boraschi, 2023；Femiano, 2024）。
总体而言，IL-1β及相关炎症分子通过神经毒性、氧化应激和突触功能障碍等机制增强神经元脆弱性，从而强调炎症在ALS进展中的作用。
在神经退行性疾病的治疗中，哪些治疗干预措施针对IL-1β？
IL-1β在多种神经退行性疾病相关的神经炎症中发挥关键作用。因此，IL-1β已成为减少神经炎症的靶点，主要通过使用IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）实现。主要的IL-1Ra选项包括：
- 阿那白滞素（Anakinra）：这是一种人源化IL-1Ra，可抑制IL-1α和IL-1β的活性。
- Rilonacept：该药物将人IL-1R1和IL-1R3的细胞外片段与人IgG1的Fc片段结合，以长期抑制IL-1α和IL-1β。
- 卡那单抗（Canakinumab）：这是一种人源化单克隆IgG1抗体，特异性靶向IL-1β。
- 在3xTg-AD小鼠中长期给予IL-1受体阻断抗体，已被证明可减少脑部炎症、缓解认知障碍并减轻tau病理，同时部分降低某些形式的β淀粉样蛋白。这些变化与NF-κB活性降低及磷酸化tau和tau激酶水平下降相关（Kitazawa, 2011）。
- 需要注意的是，IL-1β对淀粉样β的清除是必要的，这可能部分解释了用IL-1β阻断治疗AD时获得的混合结果（Rivera-Escalera, 2019）。
在不同大鼠帕金森病模型中：
- 外周给药的阿那白滞和AAV过表达IL-1Ra在减少多巴胺神经元变性和促炎细胞因子方面显示出潜力（Dzamko，2023）。
- 在暴露于6-羟基多巴胺后向黑质（SN）注射脂多糖（LPS）导致神经退行性变和运动症状加重，而IL-1Ra治疗可抑制这些效应（Koprich, 2008）。
在ALS动物模型中：
- 在SOD1转基因小鼠的临床前研究中，安akinra延长了生存期并改善了疾病活动期（active phase）的运动功能（van der Meer, 2010;Meissner, 2010）。
- 在ALS小鼠模型中阻断IL-1Ra也被证实可延长生存期，但不影响疾病发病时间（Maier, 2015）。
- 尽管阻断IL-1β可减轻神经炎症，但将这些发现应用于人类ALS面临挑战，原因包括中枢神经系统药物渗透不良及治疗中性抗体的快速产生。为有效到达中枢神经系统，需使用高剂量阿那白滞素（van der Meer, 2010;Maier, 2015）。
其他降低IL-1β水平和微胶细胞活化的治疗方法包括使用地塞米松（一种抗炎类固醇）和MCC950（一种NLRP3抑制剂）（Pott Godoy, 2008;Liu, 2022）。
综上所述，靶向IL-1β介导的炎症具有治疗潜力。然而，IL-1β的多效性功能（包括毒性和保护性作用）表明，泛抗IL-1β疗法可能效果有限。近期针对IL-1β的治疗方法，如Rilonacept和Canakinumab，仍在研究中，并有望成为未来神经退行性疾病治疗的新方向。
我们的团队非常乐意回答有关白细胞介素-1β（IL-1β）的任何问题，或提供有关我们用于疗效研究的神经退行性疾病模型的具体信息。
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