小胶质细胞中TMEM119的意义是什么？
跨膜蛋白119（TMEM119）是一种I型跨膜蛋白，被公认为中枢神经系统（CNS）中静息稳态小胶质细胞的标志物。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，在维持神经元健康与稳态中发挥关键作用。除脑部功能外，TMEM119还参与成骨细胞的分化增殖及骨矿化过程。
2016年，两个研究团队独立将TMEM119鉴定为小胶质细胞的关键标记物：
- Bennett团队通过原位杂交技术发现TMEM119是功能未知的微胶质细胞特异性细胞表面蛋白（Bennett, 2016）。
- 该研究同时发现，TMEM119在小鼠和人类中枢神经系统中均可作为小胶质细胞特异性可靠标记物，且不表达于巨噬细胞、其他免疫细胞或神经元。
- 通过使用胞外域抗体，他们开发出一种从小鼠脑组织中分离高纯度非活化小胶质细胞的方法。
- 佐藤团队通过比较分析五组小鼠小胶质细胞转录组数据，证实TMEM119与Iba1均在几乎所有小胶质细胞中表达（Satoh, 2016）。其研究结果如下：
- TMEM119存在于尸检人脑中的Iba1+/CD68+小胶质细胞中，无论是否患有阿尔茨海默病（AD），但反应性小胶质细胞的结果存在差异。
- 在多发性硬化症（MS）的活动性脱髓鞘病灶或脑梗死坏死病灶中，未检测到浸润性Iba1+/CD68+巨噬细胞表达TMEM119。
- 研究者据此得出结论：TMEM119是区分人脑中常驻小胶质细胞与血源性浸润巨噬细胞的可靠标记物。
在相关论文发表前，区分人脑中的常驻小胶质细胞与循环巨噬细胞始终是研究难题。Bennett 等与Satoh等的研究使后续学者得以评估小胶质细胞在神经退行性及神经炎症性疾病进展中的作用（Bennett, 2016;Satoh, 2016）。
其他互补性标记物对小胶质细胞研究至关重要：
- P2RY12（P2Y嘌呤能受体12）是人类稳态小胶质细胞的另一特异性标记物（Bottcher, 2019;Lier, 2021;Hashioka, 2022）：
- 其功能包括介导趋化作用及引导小胶质细胞突触向损伤区域延伸。
- P2RY12同样在少突胶质细胞中表达。
- TMEM119阳性细胞同时表达P2RY12，反之亦然。
- 这两种标记物在反应性小胶质细胞中均呈现显著下调或完全缺失。
- Iba1、CD11b、CX3CR1和F4/80是小胶质细胞与巨噬细胞共有的表达标记物：
- 在神经炎症过程中，随着小胶质细胞活化，Iba1和CD11b的表达通常保持稳定或上调（Bottcher, 2019;Bohnert, 2020;Lier, 2021;Ruan, 2022）。
- 尽管F4/80存在于小鼠小胶质细胞中，但在人类中未被发现。其表达模式在反应性小胶质细胞中可能存在差异（Bottcher, 2019;Boche, 2022）。
- CX3CR1对神经元-小胶质细胞通信至关重要，在疾病相关小胶质细胞（DAM）中保持稳定表达（Bennett, 2016;Boche, 2022）。
- 有关CX3CR1的更多信息，请参阅我们的资源《小胶质细胞-神经元相互作用与神经退行性疾病》。
后续研究深入探索了其特异性，并深化了对小胶质细胞中TMEM119的认知（Gonzalez Ibanez, 2019;Lier, 2021;Ruan, 2022;Vankriekelsvenne, 2022）：
- 在正常生理状态下，TMEM119仅由稳态小胶质细胞表达。但在多种病理条件下，其在病态小胶质细胞（DAM）中的表达水平降低。
- 该通道在其他脑驻留细胞（如神经元、星形胶质细胞）及可能侵入中枢神经系统的外周来源巨噬细胞中均不表达。但淋巴器官中的滤泡树突细胞和棕色脂肪组织等细胞类型可被其标记。
- 结合P2RY12受体，TMEM119能有效区分人源小胶质细胞与存在于血液及脑脊液中的循环髓系细胞（Bottcher, 2019）。
静息小胶质细胞与疾病相关小胶质细胞（DAM）之间标记物表达的差异。
TMEM119在阿尔茨海默病中的作用是什么？
除作为稳态小胶质细胞的生物标志物外，TMEM119目前正通过小鼠模型研究其在阿尔茨海默病中的功能意义。以下是其作用机制的若干见解：
- β淀粉样蛋白结合与清除（Liu, 2025）：
- TMEM119可直接与β淀粉样蛋白寡聚体结合。
- 在小胶质细胞中过表达TMEM119可增强其吞噬能力，促进Aβ的摄取与降解（体外及体内实验均证实）。
- TMEM119招募低密度脂蛋白受体1（LRP1），该受体可促进Aβ的吞噬作用及后续溶酶体降解。
- 维持小胶质细胞稳态（Liu, 2025）：
- TMEM119缺失会加速小胶质细胞从稳态状态向病态激活微胶质细胞（DAM）的转化。
- β-淀粉样蛋白负荷增加会降低小胶质细胞中TMEM119的表达，与小鼠疾病进展相关。
- 治疗潜力（刘，2025）：
- 研究证实，通过卡托根素和SRI-011381增强TMEM119表达，可在AD小鼠模型中促进β-淀粉样蛋白清除并改善认知功能。
有关小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用详情，请参阅资源库: APOE4、小胶质细胞与阿尔茨海默病，以及 神经退行性疾病中的小胶质细胞、星形胶质细胞与tau蛋白。
TMEM119在AD中的表达模式
在阿尔茨海默病背景下研究TMEM119的表达情况较为复杂。研究发现，多种神经系统疾病常伴随TMEM119表达下降（Masuda, 2019;Kenkhuis, 2022;Mercurio, 2022;Liu, 2025）。在阿尔茨海默病中，与β淀粉样蛋白斑块相关的小胶质细胞会从稳态转变为病理性激活小胶质细胞（DAM）或神经退行性表型。在此反应性状态下，稳态标志物（如TMEM119和P2RY12）的表达显著下调，这使得TMEM119在AD中的作用机制更难解读（Hashioka, 2022）。具体观察结果如下：
- Aβ斑块25微米范围内的微胶细胞TMEM119表达显著降低，而距离较远（≥50微米）的微胶细胞鲜有表达下降现象（Liu, 2025）。有关微环境分析的更多信息，请参阅我们的资源《阿尔茨海默病小鼠中的β淀粉样蛋白与炎症微环境》。
- 在人类AD患者中，无论是否邻近β淀粉样斑块，TMEM119阳性小胶质细胞表型均呈现显著整体性缺失（Kenkhuis, 2022）。
- 人类AD脑组织与细胞分析结果存在矛盾（Satoh, 2016;Kenkhuis, 2022）：
- 组织分析显示TMEM119 mRNA表达增加。
- 而分离的反应性小胶质细胞则显示TMEM119表达下降。
- TMEM119表达缺失伴随TREM2表达增加，是小胶质细胞对β淀粉样蛋白斑块反应的特征性表现。
- 更多信息请参阅资源库：TREM2、小胶质细胞与神经炎症。
TMEM119在阿尔茨海默病（AD）小胶质细胞中的作用目前正在研究中。区分小胶质细胞与炎性小胶质细胞（DAM）及其他髓系细胞仍至关重要，这将深化对AD发病机制的理解并推动靶向治疗的开发（Hashioka, 2022）。
TMEM119在阿尔茨海默病（AD）中于低β淀粉样蛋白（Aβ）水平与高β淀粉样蛋白（Aβ）水平条件下的作用。
小胶质细胞TMEM119在其他病理状态中的作用是什么？
除阿尔茨海默病外，小胶质细胞TMEM119在病理状态中的主要作用是作为小胶质细胞的特异性标记物。在血脑屏障（BBB）受损的病理状态下，小胶质细胞会稳定表达TMEM119，而侵入的血源性巨噬细胞则不表达该分子（Kempuraj, 2024）。尽管其具体功能尚不明确，但不同病理条件下TMEM119的表达可呈现上调或下调：
- 神经退行性疾病
- 多发性硬化症（MS）：
- 在活动性白质病变（WML）中心区域，TMEM119免疫反应性显著降低或缺失，而灰质病变中则保持不变。白质病变的下调与淋巴细胞及干扰素γ、IL-4等炎症细胞因子的存在相关（van Wageningen, 2019）。
- 在活动性脱髓鞘病灶中，浸润性巨噬细胞表达Iba1但TMEM119呈阴性（Satoh, 2016）。
- 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型：
- TMEM119表达显著下降，与小胶质细胞活化增强呈平行关系（Vankriekelsvenne, 2022）。
- 多发性硬化症（MS）：
- 创伤性脑损伤（TBI）
- 急性TBI病例中TMEM119阳性细胞数量最高，延迟病例则恢复至对照水平（Bohnert, 2020）。
- 研究结果存在矛盾（Mercurio, 2022）：
- 脑组织损伤后TMEM119基因上调。
- 分离的反应性小胶质细胞中mRNA和蛋白质水平降低。
- 中风
- 在梗塞区附近脑区（包括缺血核心区和半暗带）的小胶质细胞中，TMEM119 免疫荧光和免疫反应性显著降低（Young, 2021）。
- 作者指出，由于分支型小胶质细胞中该蛋白的下调，TMEM119在临床前卒中模型中并非稳定标记物，这限制了其在该背景下区分小胶质细胞与浸润巨噬细胞的应用（Young, 2021）。
- 癌症
- TMEM119可能具有促肿瘤功能，其表达在多种癌症中均呈上调，包括骨肉瘤（Jiang, 2017）、卵巢癌（Sun, 2021）和乳腺癌（Yang, 2021）。
- 其上调与肿瘤进展、转移及患者生存率低下存在显著关联。
综上所述，尽管TMEM119可作为小胶质细胞标记物，但存在显著局限性：首先，并非所有小胶质细胞均被TMEM119标记（如DAM），这限制了其在多种神经系统疾病中的研究应用；其次，TMEM119并非专属标记小胶质细胞。例如，它也能标记淋巴器官中的滤泡树突细胞和棕色脂肪组织中的细胞。鉴于这种复杂性，将TMEM119与其他标记物（如Iba1和P2RY12）联合使用，有助于更准确地表征健康与疾病状态下小胶质细胞的多样化表型。
我们的团队很乐意解答任何疑问，或提供关于我们用于治疗有效性研究的神经退行性疾病模型的具体信息。
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