微胶质细胞衰老与神经退行性疾病

微胶质细胞衰老是正常衰老和神经退行性疾病的一个显著特征，尽管这两种疾病的表现和影响有所不同。对啮齿动物的研究表明，随着衰老，衰老的微胶质细胞会不断积累，其特征是结构变化，例如去分支和细胞质碎片化（Ng，2023）。在自然衰老的小鼠中，小胶质细胞的吞噬活性降低，运动能力减弱，这可能会导致认知能力下降。此外，人类和鼠类衰老的小胶质细胞都会表现出促炎性表型，导致炎症持续时间延长，对神经元健康产生负面影响（Ng，2023）。

相反，神经退行性疾病中的小胶质细胞衰老则扮演着更病态的角色。在蛋白质病（如AD和PD）中，小胶质细胞数量增加，呈现出营养不良的外观，同时伴有DAM（Ng，2023）。在这些疾病的鼠类模型中，负责维持小胶质细胞稳态的基因出现下调，表明小胶质细胞失去了正常功能。虽然正常衰老过程中也会出现类似的稳态失调，但神经退行性疾病中稳态失调的发生率更高，这表明衰老可能会增加罹患这些疾病的风险。此外，衰老的小胶质细胞会加剧炎症和神经退化，从而在神经退行性疾病的进展中发挥核心作用（Ng，2023）。因此，虽然小胶质细胞衰老既发生在正常衰老中，也发生在神经退行性疾病中，但衰老对后者造成的损害更大，会直接加速疾病进展。

除了AD和PD，小胶质细胞衰老还与多种其他神经退行性疾病有关，如多发性硬化症（MS）、额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。例如，在多发性硬化症的小鼠模型中，发现p16INK4a阳性的小胶质细胞在DAM中高度表达，而敲除小胶质细胞中的p16INK4a 可以减轻瘫痪，这表明针对小胶质细胞衰老的治疗策略可能成为治疗多发性硬化症的一种潜在方法（Matsudaira，2023）。此外，小鼠体内微胶质细胞TDP-43（一种与FTLD和ALS有关的蛋白质）缺乏，对淀粉样蛋白和β的吞噬作用增强，表明微胶质细胞TDP-43在调节吞噬活性方面发挥着作用（Paolicelli，2017）。这一发现表明，TDP-43功能受损可能会导致小胶质细胞功能障碍，并可能诱发衰老，从而加速ALS和FTLD等神经退行性疾病的进展。此外，在ALS大鼠模型中，随着疾病进展至瘫痪，衰老的小胶质细胞出现（Trias，2019）。这些发现强调了小胶质细胞衰老在MS、FTLD和ALS中的作用，突出了其作为各种神经系统疾病治疗干预目标的潜力。

开发针对衰老小胶质细胞的疗法面临诸多挑战。其中一大障碍是缺乏能够可靠识别衰老小胶质细胞的具体生物标记物，因此需要采用多标记物方法。小胶质细胞衰老表型的多样性使这一问题更加复杂，导致衰老的准确定义和分类变得困难。此外，将临床前研究结果转化为人体临床试验也存在一系列困难。尽管存在这些挑战，但选择性靶向和消除衰老细胞的溶细胞药物在小鼠模型中显示出延长寿命和提高生活质量的前景（Lau，2023）。正在进行的临床试验正在研究达沙替尼和槲皮素等衰老细胞清除剂的潜力，为治疗阿尔茨海默病带来了希望，这些疗法有望克服神经退行性疾病中靶向衰老小胶质细胞所面临的一些挑战（NCT04785300 、NCT04685590）。

衰老和小胶质细胞营养不良都会发生类似的形态变化，这是衰老过程的一部分。然而，关于这两个术语描述的是单一状态还是不同情况，目前仍有争议。有证据表明它们是不同的状态，衰老的小胶质细胞表现出额外的特征，例如不可逆的细胞周期停滞和SASP（细胞外基质蛋白）的产生（Neumann，2023）。研究表明，人类大脑中的营养不良小胶质细胞不表达典型的衰老标记，这表明营养不良可能并不代表衰老状态（Neumann，2023）。然而，营养不良小胶质细胞确实表现出铁蛋白表达，这最终可能导致衰老的发生（Neumann，2023 ；Samuel Olajide，2024）。因此，虽然衰老和营养不良的小胶质细胞在形态上存在一些相似之处，但有证据表明它们是截然不同的细胞状态（Neumann，2023）。

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α-突触核蛋白：一种突触前神经元蛋白，在遗传学和神经病理学上与帕金森病（PD）有关。

阿尔茨海默氏症：一种进行性神经退行性疾病，表现为认知能力下降、记忆力减退和行为改变。它与大脑中淀粉样蛋白斑块和tau缠结的积累以及大脑皮层和皮层下区域神经元和突触的丢失有关。

淀粉样蛋白（Aβ）：一种由淀粉样前体蛋白（APP）衍生的肽，可聚集形成斑块。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）：又称 卢伽雷氏症，是最常见的运动神经元疾病，会影响上下运动神经元。这种致命的神经肌肉疾病的特点是运动、说话、进食和呼吸所需的肌肉逐渐无力。

自噬：源自 希腊语，意为“自我吞噬”，由比利时生物化学家克里斯蒂安·德·杜夫（Christian de Duve）提出，用于描述细胞内溶酶体降解过程，以清除和回收细胞碎片。

疾病相关小胶质细胞（DAM ）：小胶质细胞的一个亚群 ，具有特定的转录特征——在人类和小鼠中均保存——被认为在神经退行性疾病中起着重要作用。最初在AD中发现，但似乎也存在于其他神经退行性疾病中（Deczkowska，2018 ）。目前仍在研究中，它们是不同疾病的共同特征，还是不同疾病的独特特征（Paolicelli，2022 ）。

路易体：大量α-突触核蛋白在神经元内堆积。这些团块是帕金森病的标志。

Microglia：一种 存在于大脑和脊髓中的神经胶质细胞 。Microglia细胞约占大脑细胞总数的10-15%，是中枢神经系统的主要免疫细胞。这些细胞对于维持体内平衡、清除细胞碎片以及提供大脑内的关键支持功能至关重要。

错误折叠的蛋白质：蛋白质 由线性氨基酸链组成，必须折叠成功能性三维结构。当这些链不能正确折叠时，产生的蛋白质就会呈现异常形状。这些蛋白质通常不溶于水，会破坏正常的细胞过程。错误折叠的蛋白质的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、亨廷顿氏症（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

多发性硬化症（MS）： 中枢神经系统（CNS）最常见的脱髓鞘疾病 ；MS是一种免疫介导疾病，涉及T细胞、B细胞、小胶质细胞和巨噬细胞，其特征是炎症、脱髓鞘、轴突损伤和神经变性。

神经斑块：含有营养不良神经突（退化轴突和树突）的淀粉样蛋白斑块。

神经炎症：中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。这一过程可能由多种因素引发，包括感染、脑外伤、有毒代谢产物和自身免疫性疾病。

帕金森氏病（PD）：一种 神经退行性疾病 ，其特征是(a) 与运动相关的（运动）症状，包括静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳，与黑质多巴胺能神经元的丧失有关；以及 (b) 非运动症状，包括焦虑、抑郁、冷漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失和认知障碍。

蛋白质病：又称蛋白质构象紊乱或蛋白质错误折叠疾病，是一组特定蛋白质结构异常、可能产生毒性或丧失正常功能的疾病。

蛋白质聚集 ：细胞内或细胞周围聚集的 折叠错误蛋白质，就像一团团纠缠的线球。

衰老相关分泌表型（SASP）：衰老细胞的一种特征 ，表现为分泌白细胞介素、趋化因子、炎性细胞因子、蛋白酶和生长因子等因子。SASP会随着衰老和年龄相关疾病而逐渐累积。

衰老的微胶质细胞：微胶质细胞 进入不可逆的细胞周期停滞状态，出现胞质破裂、突起去分支、突起肿胀和空泡化。这些细胞还表现出运动能力和吞噬能力下降，同时分泌促炎细胞因子，增加活性氧，并积累铁和铁蛋白。这种衰老状态会导致神经炎症，并与衰老和疾病（包括神经退行性疾病）有关。

Tau：一种 在维持大脑神经元稳定性和功能方面发挥关键作用的蛋白质 。它主要存在于神经元中，可稳定微管，而微管是细胞骨架的一部分。微管对于维持细胞形状、实现细胞内运输和促进细胞分裂至关重要。在各种神经退行性疾病中，tau的超磷酸化现象非常明显，异常磷酸化分子会导致tau从微管上脱离。这些分离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经纤维缠结。受tau聚集影响的疾病称为tau病，包括阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹（PSP）、额颞叶痴呆（FTD）和皮质基底变性（CBD）。

43 kDa 转录活性反应 DNA 结合蛋白（TDP-43）：一种 高度保守的核 RNA/DNA 结合蛋白 ，由 TARDBP 基因编码，参与 RNA 加工的调控。