TREM2与小胶质细胞

髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）是一种I型跨膜糖蛋白，作为先天免疫受体主要存在于小胶质细胞（中枢神经系统）及其他髓系细胞上。

TREM2参与损伤感知、促进小胶质细胞存活与增殖、促进吞噬作用、调节炎症反应，并调控向疾病相关小胶质细胞（DAM）的转化。

TREM2作为多种配体的传感器发挥作用，包括源自细菌的成分、磷脂、糖脂、载脂蛋白E（APOE）、载脂蛋白J（APOJ）、β淀粉样蛋白寡聚体以及TDP-43。

sTREM2是通过蛋白水解切割或可变剪接释放到细胞外空间的TREM2形式，可作为小胶质细胞活化和神经炎症的生物标志物。

TREM2基因的双等位基因突变可导致Nasu-Hakola病，这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征表现为骨囊肿、早发性痴呆及显著的神经功能衰退。

TREM2基因中多种杂合突变（如R47H、R62H和H157Y）会通过抑制小胶质细胞活化及扰乱炎症反应，增加晚发性阿尔茨海默病（AD）的发病风险。

前临床研究表明，TREM2激动剂抗体可促进小胶质细胞增殖、改善斑块致密化并增强脑葡萄糖代谢。目前针对阿尔茨海默病患者使用TREM2激动剂的临床研究正在进行中。

Awuah, W.A., Ben-Jaafar, A., Kong, J.S.H., Sanker, V., Shah, M.H., Poornaselvan, J., Frimpong, M., Imran, S., Alocious, T., Abdul-Rahman, T., Atallah, O. Novel insights into the role of trem2 in cerebrovascular diseases. Brain Res, 1846: 149245, 2025; doi: 10.1016/j.brainres.2024.149245

Basha, S.C., Ramaiah, M.J., Kosagisharaf, J.R. Untangling the role of trem2 in conjugation with microglia in neuronal dysfunction: A hypothesis on a novel pathway in the pathophysiology of alzheimer's disease. J Alzheimers Dis, 94: S319-S333, 2023; doi: 10.3233/JAD-221070

Carmona, S., Zahs, K., Wu, E., Dakin, K., Bras, J., Guerreiro, R. The role of trem2 in alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders. Lancet Neurol, 17: 721-730, 2018; doi: 10.1016/S1474-4422(18)30232-1

Filipello, F., Goldsbury, C., You, S.F., Locca, A., Karch, C.M., Piccio, L. Soluble trem2: Innocent bystander or active player in neurological diseases? Neurobiol Dis, 165: 105630, 2022; doi: 10.1016/j.nbd.2022.105630

Gratuze, M., Leyns, C.E.G., Holtzman, D.M. New insights into the role of trem2 in alzheimer's disease. Mol Neurodegener, 13: 66, 2018; doi: 10.1186/s13024-018-0298-9

Guerreiro, R., Wojtas, A., Bras, J., Carrasquillo, M., Rogaeva, E., Majounie, E., Cruchaga, C., Sassi, C., Kauwe, J.S., Younkin, S., Hazrati, L., Collinge, J., Pocock, J., Lashley, T., Williams, J., Lambert, J.C., Amouyel, P., Goate, A., Rademakers, R., . . . Alzheimer Genetic Analysis, G. Trem2 variants in alzheimer's disease. N Engl J Med, 368: 117-127, 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1211851

Hou, J., Chen, Y., Grajales-Reyes, G., Colonna, M. Trem2 dependent and independent functions of microglia in alzheimer's disease. Mol Neurodegener, 17: 84, 2022; doi: 10.1186/s13024-022-00588-y

Huang, W., Huang, J., Huang, N., Luo, Y. The role of trem2 in alzheimer's disease: From the perspective of tau. Front Cell Dev Biol, 11: 1280257, 2023; doi: 10.3389/fcell.2023.1280257

Kiianitsa, K., Lukes, M.E., Hayes, B.J., Brutman, J.N., Valdmanis, P.N., Bird, T.D., Raskind, W.H., Korvatska, O. Trem2 variants that cause early dementia and increase alzheimer's disease risk affect gene splicing. Brain, 147: 2368-2383, 2024; doi: 10.1093/brain/awae014

Li, Y., Xu, H., Wang, H., Yang, K., Luan, J., Wang, S. Trem2: Potential therapeutic targeting of microglia for alzheimer's disease. Biomed Pharmacother, 165: 115218, 2023; doi: 10.1016/j.biopha.2023.115218

Long, H., Simmons, A., Mayorga, A., Burgess, B., Nguyen, T., Budda, B., Rychkova, A., Rhinn, H., Tassi, I., Ward, M., Yeh, F., Schwabe, T., Paul, R., Kenkare-Mitra, S., Rosenthal, A. Preclinical and first-in-human evaluation of al002, a novel trem2 agonistic antibody for alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther, 16: 235, 2024; doi: 10.1186/s13195-024-01599-1

Lue, L.F., Schmitz, C.T., Serrano, G., Sue, L.I., Beach, T.G., Walker, D.G. Trem2 protein expression changes correlate with alzheimer's disease neurodegenerative pathologies in post-mortem temporal cortices. Brain Pathol, 25: 469-480, 2015; doi: 10.1111/bpa.12190

Noh, M.Y., Kwon, H.S., Kwon, M.S., Nahm, M., Jin, H.K., Bae, J.S., Kim, S.H. Biomarkers and therapeutic strategies targeting microglia in neurodegenerative diseases: Current status and future directions. Mol Neurodegener, 20: 82, 2025; doi: 10.1186/s13024-025-00867-4

Qin, Q., Teng, Z., Liu, C., Li, Q., Yin, Y., Tang, Y. Trem2, microglia, and alzheimer's disease. Mech Ageing Dev, 195: 111438, 2021; doi: 10.1016/j.mad.2021.111438

Shi, Q., Gutierrez, R.A., Bhat, M.A. Microglia, trem2, and neurodegeneration. Neuroscientist, 31: 159-176, 2025; doi: 10.1177/10738584241254118

Tagliatti, E., Desiato, G., Mancinelli, S., Bizzotto, M., Gagliani, M.C., Faggiani, E., Hernandez-Soto, R., Cugurra, A., Poliseno, P., Miotto, M., Arguello, R.J., Filipello, F., Cortese, K., Morini, R., Lodato, S., Matteoli, M. Trem2 expression in microglia is required to maintain normal neuronal bioenergetics during development. Immunity, 57: 86-105 e109, 2024; doi: 10.1016/j.immuni.2023.12.002

Ulland, T.K., Colonna, M. Trem2 - a key player in microglial biology and alzheimer disease. Nat Rev Neurol, 14: 667-675, 2018; doi: 10.1038/s41582-018-0072-1

van Lengerich, B., Zhan, L., Xia, D., Chan, D., Joy, D., Park, J.I., Tatarakis, D., Calvert, M., Hummel, S., Lianoglou, S., Pizzo, M.E., Prorok, R., Thomsen, E., Bartos, L.M., Beumers, P., Capell, A., Davis, S.S., de Weerd, L., Dugas, J.C., . . . Monroe, K.M. A trem2-activating antibody with a blood-brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in alzheimer's disease models. Nat Neurosci, 26: 416-429, 2023; doi: 10.1038/s41593-022-01240-0

Wang, Y., Cella, M., Mallinson, K., Ulrich, J.D., Young, K.L., Robinette, M.L., Gilfillan, S., Krishnan, G.M., Sudhakar, S., Zinselmeyer, B.H., Holtzman, D.M., Cirrito, J.R., Colonna, M. Trem2 lipid sensing sustains the microglial response in an alzheimer's disease model. Cell, 160: 1061-1071, 2015; doi: 10.1016/j.cell.2015.01.049

Zhang, L., Xiang, X., Li, Y., Bu, G., Chen, X.F. Trem2 and strem2 in alzheimer's disease: From mechanisms to therapies. Mol Neurodegener, 20: 43, 2025; doi: 10.1186/s13024-025-00834-z

阿尔茨海默病：一种进行性神经退行性疾病，以认知能力下降、记忆丧失和行为改变为特征。该病与脑内β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累有关，并伴随大脑皮层及皮层下区域神经元和突触的丧失。

β淀粉样蛋白（Aβ）：由淀粉样前体蛋白（APP）衍生出的肽类物质，可聚集形成斑块。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）：又称 卢伽雷氏症，是最常见的运动神经元疾病，影响上运动神经元和下运动神经元。这种致命性神经肌肉疾病的特征是运动、言语、进食和呼吸所需肌肉的进行性无力。

生物标志物： 可测量的生物状态或状况指标 。生物标志物常用于医学和研究中，用于检测或监测疾病的存在、进展或严重程度，以及评估治疗效果。

血脑屏障（BBB）通透性：BBB是循环系统与大脑之间由内皮细胞构成的高度选择性半透膜。该屏障可保护大脑免受血液中有害物质侵袭。神经系统疾病及创伤性损伤会导致BBB通透性增加，此现象可通过钆造影扫描观察。血脑屏障通透性增加是多发性硬化症病灶形成的关键因素，它使免疫细胞得以进入大脑引发炎症。

脑脊液（CSF）： 存在于脑室及脑脊髓蛛网膜下腔的血浆超滤液 。

认知障碍： 认知功能（包括记忆、思维和推理能力）的衰退 。

细胞因子： 作为免疫系统细胞间信号分子的 蛋白质 。细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子、集落刺激因子及转化生长因子。根据在免疫反应中的作用，细胞因子可分为促炎性或抗炎性。

脱髓鞘：破坏性过程， 导致包裹轴突的髓鞘受损。在中枢神经系统中，髓鞘保护着大脑、脊髓和视神经中的神经纤维。当髓鞘受损时，神经传导电信号的能力会减缓甚至停止。

弥漫性斑块： β淀粉样蛋白斑块的亚型 ，缺乏紧凑的纤维结构，常与无认知障碍的病例相关。

疾病相关小胶质细胞（DAM）： 具有特定转录特征（人类和小鼠中均存在）的小胶质细胞亚群， 被认为在神经退行性疾病中起重要作用。最初在阿尔茨海默病中发现，但似乎也存在于其他神经退行性疾病中（Deczkowska, 2018 ）。目前仍在研究中：这些特征究竟应被视为跨疾病的单一标志，还是不同疾病的独立标志（Paolicelli, 2022 ）。

额颞叶痴呆（FTD）：一组以脑额叶和/或颞叶进行性损伤为特征的神经退行性疾病。该损伤导致多种症状，包括人格、行为及语言能力的改变。FTD与阿尔茨海默病等其他痴呆症的区别在于：它通常影响年轻人群（典型发病年龄为45至65岁），且早期即表现出显著的社会行为、执行功能及语言障碍，而非记忆衰退。FTD主要分为三种亚型：行为变异型FTD（bvFTD）、非流畅型原发性进行性失语症（nfvPPA）以及语义变异型原发性进行性失语症（svPPA）。

遗传风险：指个体携带特定疾病相关突变或罹患特定遗传性疾病的可能性。

免疫介导性炎症：指免疫系统炎症通路驱动炎症反应的病理状态。在脑内，免疫介导性炎症包含细胞浸润（T细胞、B细胞和巨噬细胞）及促炎细胞因子的激活。在多发性硬化症中，免疫介导性炎症以髓鞘为靶点，促成病灶形成。

路易体：神经元内积聚的大量α-突触核蛋白沉积物。这些团块是帕金森病的标志性病理特征。

小胶质细胞： 存在于脑与脊髓中的神经胶质细胞类型之一 。约占脑内总细胞数的10-15%，作为中枢神经系统的主要免疫细胞，对维持稳态、清除细胞碎片及提供关键支持功能至关重要。

髓鞘：由 磷脂和蛋白质组成的混合物 ，以同心环绕结构包裹轴突。其主要功能是绝缘轴突，并提升电信号传导的速度与效率。

神经原纤维斑块：含营养不良性神经突（退化中的轴突与树突）的淀粉样斑块。

神经退行性变： 导致神经元丧失的复杂多因素病理过程 。

神经原纤维缠结：神经元内tau蛋白的异常堆积。在健康神经元中，tau蛋白有助于稳定微管结构；但在阿尔茨海默病等特定神经退行性病变中，tau蛋白发生过度磷酸化，导致其聚集形成扭曲的丝状结构，即缠结。

帕金森病（PD）：一种 神经退行性疾病 ，其特征为：(a) 运动相关症状，包括静止性震颤、动作迟缓、肌强直及姿势不稳，与黑质多巴胺能神经元丧失相关；(b) 非运动症状包括焦虑、抑郁、情绪淡漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失及认知功能障碍。

反应性小胶质细胞： 指对特定病理状态作出反应的小胶质细胞 。该术语由Paolicelli等学者（Paolicelli, 2022 ）提出，旨在替代被弃用的"激活型"小胶质细胞概念，强调小胶质细胞在健康与疾病状态下可呈现多种"反应性状态"。

突触：神经元之间或神经元与肌肉之间传递信号的连接点。

tau蛋白：一种 对维持脑神经元稳定性和功能至关重要的蛋白质。其主要存在于神经元中，通过稳定细胞骨架组分——微管来发挥作用。微管对维持细胞形态、实现细胞内运输及促进细胞分裂具有关键意义。多种神经退行性疾病中均可见tau蛋白过度磷酸化现象，异常磷酸化分子导致tau蛋白脱离微管。这些游离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经原纤维缠结。受tau蛋白聚集影响的疾病统称为tau病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆（FTD）及皮质基底节变性。

43 kDa转录激活反应DNA结合蛋白（TDP-43）： 由TARDBP基因编码的高度保守核RNA/DNA结合蛋白， 参与RNA加工调控。

髓系细胞触发受体2（TREM2）：一种I型跨膜糖蛋白，作为先天免疫受体存在于中枢神经系统的小胶质细胞及其他髓系细胞（如树突状细胞和粒细胞）中。该受体属于TREM超家族，由TREM2基因编码。

酪氨酸：一种可通过饮食获取或由苯丙氨酸在体内合成的氨基酸。