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APOE ε4、小胶质细胞与阿尔茨海默病

ApoE4如何影响阿尔茨海默病中微胶质细胞活性的综述及靶向治疗药物研发进展

最后更新: 2025年8月26日
作者: Alexa Brown, Ph.D. and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

什么是APOE ε4

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征为记忆与认知能力的渐进性衰退。该病是65岁以上人群最常见的痴呆症病因,随着全球人口老龄化,其患病率持续攀升。该疾病与脑内两种标志性蛋白质的沉积相关:β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。这些沉积物破坏神经元通信,最终导致细胞死亡和认知功能障碍。

阿尔茨海默病分为两种类型:

  • 早发性阿尔茨海默病(EOAD),此类病例较为罕见,通常在65岁前发病。
  • 晚发性阿尔茨海默病(LOAD),占AD病例的95%以上,通常发生于65岁之后。

尽管AD的确切病因尚不明确,但已知遗传、环境及生活方式因素共同促成该疾病。其中遗传易感性是重要风险因素,而最著名的AD遗传致病因子之一便是APOE基因

APOE(载脂蛋白E)基因位于19号染色体,编码载脂蛋白E(ApoE)蛋白。该蛋白在中枢神经系统(CNS)中对脂质代谢、神经元修复及免疫功能发挥关键作用。ApoE参与包括胆固醇在内的脂质运输,这些物质对维持神经元完整性和突触功能至关重要。

APOE基因存在三种主要等位基因——APOE ε2、 APOE ε3APOE ε4——它们仅 因单个氨基酸替换而不同。APOE ε3最为常见, 被视为阿尔茨海默病风险的"中性"等位基因,而APOE ε2则具有保护作用 。然而,APOE ε4会显著增加 晚发性阿尔茨海默病(LOAD)的发病风险。

这种风险增加的病理机制很复杂,涉及 ApoE4 与大脑中各种细胞过程之间的相互作用。具体来说,ApoE4 被认为会损害脂质代谢、干扰小胶质细胞功能并影响 Aβ 清除,所有这些都会导致大脑中毒性蛋白质的积累和慢性炎症。

此外,ApoE4促进β淀粉样蛋白聚集,加速形成损害神经元的斑块。ApoE4还通过调节tau病理过程,促进tau蛋白过度磷酸化,进而形成神经原纤维缠结——这是阿尔茨海默病的标志性病理特征。β-淀粉样蛋白清除障碍、tau蛋白聚集及神经炎症的协同作用推动疾病进展,最终导致神经元丧失和认知功能衰退(Shi, 2017;Najm, 2020)。

APoE4与小胶质细胞的相互作用如何推动阿尔茨海默病进展?

小胶质细胞是大脑中枢神经系统的驻留免疫细胞,约占脑细胞总数的10-15%。它们通过持续监测脑部环境损伤、清除代谢废物及调控炎症反应,在维持脑稳态中发挥关键作用。在正常状态下,小胶质细胞通过清除细胞废物(包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白等错误折叠蛋白)来保护神经元免受损伤并维持突触功能。然而在阿尔茨海默病中,特别是携带APOE ε4等位基因的 个体,小胶质细胞功能失调会加速疾病进展。

在ApoE4存在下,小胶质细胞功能发生显著改变,具体表现为:

β-淀粉样蛋白清除能力受损

  • ApoE4降低小胶质细胞清除β淀粉样蛋白肽的能力,导致斑块堆积Deane, 2008;Najm, 2020)。
  • 正常情况下,小胶质细胞表达P2RY12受体,该受体对引导小胶质细胞定位β淀粉样蛋白沉积并实现清除至关重要。在ApoE4携带者中,P2RY12受体表达下调,导致小胶质细胞运动能力受损,无法有效清除β淀粉样蛋白斑块(Sepulveda, 2024)。

促炎环境

  • β-淀粉样蛋白的积累会触发小胶质细胞活化,该过程本应促进细胞碎片的清除并启动免疫反应。然而在ApoE4存在下,小胶质细胞会呈现慢性促炎表型,从而加剧神经炎症(Rao, 2025)。
  • 表达ApoE4的小胶质细胞会释放高水平促炎细胞因子,包括TNF-α 、IL-1β和IL-6(Iannucci, 2021)。这些细胞因子使脑内慢性炎症持续存在。
  • ApoE4还增强了TREM2受体的表达,该受体参与疾病相关小胶质细胞(DAM)的激活。尽管DAM激活旨在清除β淀粉样蛋白,却反而加剧了炎症和神经退行性病变(Iannucci, 2021)。

有關促炎性細胞因子IL-1β在神經退行性疾病中的作用,詳見:白介素-1β(IL-1β)與神經退行性疾病

β淀粉样蛋白与Tau蛋白病理

  • ApoE4促进神经毒性β淀粉样蛋白寡聚体的形成,加剧淀粉样病理(Hashimoto, 2012)。
  • 除β淀粉样蛋白外,ApoE4还加剧tau蛋白过度磷酸化,导致神经原纤维缠结形成——这是阿尔茨海默病的标志性病理特征(Shi, 2017)。

脂质代谢紊乱

  • ApoE4 损害脂质代谢,导致小胶质细胞内脂质滴和胆固醇的积累(Wang,2022)。
  • 这种脂质积累损害小胶质细胞功能,进一步削弱其清除β淀粉样蛋白及其他毒性蛋白的能力。
  • 此外,这些脂质失衡促进小胶质细胞内的促炎信号传导,进一步加剧神经退行性变。

氧化应激增强

  • 表达ApoE4的小胶质细胞产生过量活性氧(ROS),导致脑内氧化应激(Liu, 2025)。
  • ROS 损伤细胞组分,氧化应激进一步损害小胶质细胞功能,形成炎症与神经退行性变的恶性循环。

參見:小膠質細胞與星形膠質細胞中的線粒體功能障礙

小胶质细胞形态学改变

  • 正常情况下,小胶质细胞具有广泛且高度分支的突触,使其能够高效监测大脑并响应损伤。
  • ApoE4改变小胶质细胞形态,使其突触缩短且分支减少,削弱其监测脑损伤及清除β淀粉样蛋白和tau蛋白的能力(Sepulveda, 2024)。

有关神经退行性疾病中微胶质细胞形态变化的深入综述,请参阅:ALS、阿尔茨海默病和帕金森病中的微胶质细胞形态

ApoE4与小胶质细胞之间的这些功能障碍性相互作用共同形成了一个自我延续的恶性循环:神经炎症、淀粉样斑块堆积、tau病理改变及氧化应激相互加剧。这些病理事件不仅加剧神经元损伤,更加速AD进展,最终导致认知衰退与神经退行性病变。

阿尔茨海默病中ApoE4驱动的小胶质细胞功能障碍

阿尔茨海默病中ApoE4驱动的小胶质细胞功能障碍。
ApoE4改变小胶质细胞形态与功能,阻碍β淀粉样蛋白清除,扰乱脂质代谢,从而促进β淀粉样蛋白和tau病理形成、促炎环境及氧化应激——这些因素共同加速神经退行性变。

哪些治疗策略针对小胶质细胞中的ApoE4?

鉴于ApoE4在推动阿尔茨海默病进展中的关键作用——尤其通过影响小胶质细胞功能和神经炎症——已开发出多种治疗策略,旨在直接靶向ApoE4或调节其效应。这些策略的目标包括:纠正ApoE4的结构、降低其表达水平,或对抗其下游病理效应。

小分子药物

  • 已设计出专门改变ApoE4结构与功能的小分子药物,旨在稳定蛋白质结构并阻止其致病性构象转变(Dias, 2025)。
  • ALZ-801(缬替拉米普酸)在APOE ε4纯合子轻度认知障碍(MCI)患者中的III期临床试验已取得令人鼓舞的结果(NCT04770220,NCT06304883)。

反义寡核苷酸(ASOs)

  • ASOs是合成寡脱氧核苷酸链,旨在与信使RNA结合并降低特定蛋白质(本例中为ApoE4)的表达。
  • 临床前研究表明,靶向ApoE4的ASO能有效降低ApoE4表达,并减少AD小鼠模型中的β淀粉样蛋白病理。
  • 值得注意的是,在斑块沉积前给药时,ASOs能够降低β-淀粉样蛋白负荷。然而在斑块形成阶段给药时,ASOs反而导致更大规模的β-淀粉样蛋白斑块,但同时减轻了斑块相关的神经突变性营养不良,由此凸显了ASOs的时效性效应(Huynh, 2017)。
  • 针对ApoE4的ASO还被证实能在tau病变小鼠模型中减轻tau病理、维持突触密度并降低神经炎症(Litvinchuk, 2021)。

基因编辑

  • 基因编辑技术(如CRISPR/Cas9)具备在基因层面直接改造APOE ε4等位基因的潜力。通过将ε4等位基因 修正为ε 3或ε2等位基因,基因编辑有望逆转AD的潜在遗传风险。
  • 基于CRISPR/Cas9的体外模型显示,通过增强胶质细胞对β淀粉样蛋白的清除能力,该技术在降低tau磷酸化、细胞毒性和β淀粉样病理方面展现出良好前景(Raulin, 2022)。
  • 基于AAV的基因疗法(如LX1001)通过腺相关病毒载体将APOE2基因递送至脑部,已在中度AD和轻度认知障碍(MCI)的早期临床试验中取得成功。这些试验的中期数据显示,ApoE2表达增加,tau生物标志物减少,Aβ病理稳定(NCT03634007NCT05400330)。

抗炎药物(NSAIDs)

  • 非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前应用最广泛的抑制小胶质细胞活化及细胞因子释放的药物类别。然而NSAIDs在AD中的临床疗效存在显著差异,且未显示出持续性有效性(McGeer, 2007;Imbimbo, 2010)。

免疫疗法

  • 针对ApoE4或小胶质细胞活化的免疫疗法是减轻神经炎症、缓解ApoE4在AD中病理效应的另一种策略。
  • AD动物模型中的临床前研究探索了通过抗ApoE抗体直接靶向中和ApoE,从而减轻其病理效应。在这些模型中,抗ApoE抗体被证实能促进小胶质细胞向β淀粉样斑块聚集,并减轻淀粉样蛋白负荷(Kim, 2012;Liao, 2018)。

这些治疗策略仍处于不同研发阶段,但代表了减轻ApoE4在AD中危害作用的潜在途径。未来临床试验对于确定这些干预措施的安全性、有效性和长期影响至关重要。

我们的团队很乐意解答关于ApoE4如何影响阿尔茨海默病中微胶质细胞活性的任何问题,或提供有关我们用于治疗有效性研究的模型的具体信息。

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常见问题解答

什么是APOE ε4


ApoE的功能是什么?


ApoE4如何影响阿尔茨海默病中的小胶质细胞功能?


如何通过靶向ApoE4进行治疗来治疗阿尔茨海默病?


ApoE4在其他神经退行性疾病中扮演什么角色?


ApoE4如何影响其他胶质细胞?


APOE同工型之间存在哪些差异?


参考文献


关键词


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