APOE4、小胶质细胞与阿尔茨海默病

载脂蛋白E（APOE）基因是晚发性阿尔茨海默病（LOAD）最重要的遗传风险因素。APOE存在三种常见等位基因：ε2、ε3和ε4。ε4变体以剂量依赖性方式增加AD风险，纯合子携带者患病风险可高达15倍，而ε2则具有保护作用，并与寿命延长相关（Raulin, 2022）。

载脂蛋白E（ApoE）是一种多态性脂蛋白，在脑部及外周组织中对胆固醇和脂质转运起着关键作用（Raulin, 2022）。该蛋白主要由中枢神经系统中的星形胶质细胞和小胶质细胞产生，参与神经元维持、修复、信号传导及炎症调节（Mahley, 2012）。

ApoE4通过促进促炎表型并损害关键功能（如β-淀粉样蛋白清除、突触调节及脂质代谢）来破坏小胶质细胞的稳态平衡。表达ApoE4的小胶质细胞会释放更多促炎细胞因子，其吞噬作用减弱、形态改变且脂滴积累增加，这些变化共同导致神经退行性病变并加速阿尔茨海默病病理进程。

针对ApoE4的治疗手段包括：利用反义寡核苷酸降低其表达水平，运用小分子药物改变其结构，以及采用CRISPR/Cas9等基因编辑工具将ε4等位基因转化为保护性等位基因。针对ApoE的免疫疗法同样展现出潜力。这些方法共同致力于减轻ApoE4引发的神经炎症，促进病理性蛋白质聚集物的清除，并恢复神经元功能。

载脂蛋白E4（ApoE4）对阿尔茨海默病（AD）以外的多种神经退行性疾病产生影响：

• 路易体痴呆（DLB）：ApoE4与路易体病理风险增加及严重程度相关（Tsuang, 2013;Dickson, 2018;Sabir, 2019）。
• 额颞叶痴呆（FTD）：ApoE4可能增加特定FTD亚型的发病风险（Mishra, 2017）。
• α-突触核蛋白病：动物模型显示，ApoE4可独立于β-淀粉样蛋白病理加剧α-突触核蛋白毒性（Davis, 2020;Zhao, 2020）。
• tau病变：体内tau病变模型显示ApoE4增加tau负荷、脑萎缩及神经炎症（Shi, 2017）。相应地，体外tau病变模型中表达ApoE4的小胶质细胞表现出增强的免疫反应性、增加的细胞因子释放及神经元毒性（Shi, 2017）。

跨疾病层面，ApoE4可能通过促进神经炎症、扰乱脂质代谢及加剧蛋白质聚集，作为神经退行性病变的共同调控因子发挥作用。

ApoE4不仅影响小胶质细胞，还影响星形胶质细胞和少突胶质细胞，破坏其正常功能并促进神经退行性变。

• 星形胶质细胞
  • ApoE4通过减少ABCA1（ATP结合盒转运蛋白1）向细胞膜的回收，削弱胆固醇外排活性，导致无脂质ApoE颗粒积聚，并降低β-淀粉样蛋白降解能力（Rawat, 2019）。
  • 表达ApoE4的星形胶质细胞表现出增强的反应性，并释放促炎细胞因子（如IL-1β和 TNF-α）（Iannucci, 2021），这些因子通过胶质细胞间信号传递激活邻近小胶质细胞，从而放大慢性神经炎症。
  • 欲深入了解星形膠質細胞在阿茲海默症中的作用，請參閱：阿茲海默症中的星形膠質細胞形態學
• 少突胶质细胞
  • ApoE4会损害少突胶质细胞功能，导致髓鞘维护能力下降和脱髓鞘现象，从而削弱神经元连接并减缓信号传导（Blanchard, 2022）。

三种主要的APOE等位 基因——ε2、ε3 和ε4——在氨基酸112位和158位存在差异。这些微小变化显著改变了载脂蛋白E的结构，影响其脂质结合能力、受体亲和力及稳定性（Yamazaki, 2016）。APOE ε2具有保护作用 ，ε3呈中性， 而ε4则与脂质转运障碍、β淀粉样蛋白聚集增加及阿尔茨海默病风险升高相关。

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α-突触核蛋白：一种突触前神经元蛋白，在遗传学和神经病理学上与帕金森病（PD）相关。

阿尔茨海默病：一种进行性神经退行性疾病，以认知衰退、记忆丧失和行为改变为特征。其病理特征为脑内β淀粉样斑块与tau蛋白缠结的积累，以及大脑皮层和皮层下区域神经元与突触的丧失。

β淀粉样蛋白（Aβ）：由淀粉样前体蛋白（APP）衍生而来的肽类物质，可聚集形成斑块。

载脂蛋白E（ApoE）： 参与胆固醇代谢与神经修复的脂质转运蛋白 。APOE基因存在三个主要等位基因——ε2、ε 3和ε4。ε4变体是晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因子。ApoE4改变小胶质细胞形态与功能，促进慢性反应性状态，降低清除神经毒性蛋白聚集物的能力。ApoE4与β淀粉样蛋白斑块沉积增加、tau病理改变、神经元损伤及持续性神经炎症相关。

认知障碍：指 记忆、思维及推理能力等认知功能的衰退 。

疾病相关小胶质细胞（DAM）： 具有特定转录特征的小胶质细胞亚群 ——该特征在人类和小鼠中均存在——被认为在神经退行性疾病中发挥重要作用。最初在阿尔茨海默病中发现，但似乎也存在于其他神经退行性疾病中（Deczkowska, 2018 ）。其是否应被视为跨疾病的单一特征或不同疾病的独立特征，目前仍在研究中（Paolicelli, 2022 ）。

脱髓鞘：破坏性病理过程， 导致包裹轴突的髓鞘受损。在中枢神经系统中，髓鞘保护着大脑、脊髓及视神经。当髓鞘受损时，神经传导电信号的能力将减缓甚至停止。

额颞叶痴呆（FTD）：一组以脑额叶和/或颞叶进行性损伤为特征的神经退行性疾病。这种损伤会引发多种症状，包括人格、行为及语言能力的改变。FTD与阿尔茨海默病等其他类型痴呆症的区别在于：它通常影响年轻人群（典型发病年龄为45至65岁），且早期即表现出显著的社会行为、执行功能及语言能力改变，而非记忆力衰退。FTD主要分为三种亚型：行为变异型FTD（bvFTD）、非流畅型原发性进行性失语症（nfvPPA）以及语义变异型原发性进行性失语症（svPPA）。

路易体：神经元内积聚的大量α-突触核蛋白沉积物。这些团块是帕金森病的标志性病变。

轻度认知障碍（MCI）：指记忆、思维及推理能力等认知功能的衰退程度超过正常年龄相关衰减，但尚未严重到显著影响日常生活或独立功能的状态。MCI患者存在发展为痴呆（尤其是阿尔茨海默病）的风险。

小胶质细胞： 存在于脑和脊髓中的神经胶质细胞类型之一 。约占脑内总细胞数的10-15%，作为中枢神经系统的主要免疫细胞，这些细胞对维持稳态、清除细胞碎片以及提供关键支持功能至关重要。

小胶质细胞形态测量学： 对小胶质细胞形态的定量 测量，包括细胞面积、细胞体周长、突触骨架分支点数量等参数。

错误折叠蛋白：蛋白质 由氨基酸线性链构成，必须折叠成功能性三维结构。当这些链条折叠异常时，形成的蛋白质会呈现异常形态。此类蛋白质通常不溶于水，并会干扰正常细胞过程。错误折叠蛋白的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

髓鞘：由 磷脂和蛋白质组成的混合物 ，以同心环状结构包裹轴突。其主要功能是绝缘轴突，并提升电信号传导的速度与效率。

神经退行性变： 导致神经元丧失的复杂多因素过程 。

神经原纤维缠结：神经元内tau蛋白的异常堆积。在健康神经元中，tau蛋白有助于稳定微管结构；但在阿尔茨海默病等特定神经退行性病变中，tau蛋白发生过度磷酸化，导致其聚集形成扭曲的丝状结构，即缠结。

神经炎症：中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。该过程可由多种因素触发，包括感染、创伤性脑损伤、毒性代谢物及自身免疫性疾病。

少突胶质细胞：存在于脑与脊髓中的神经胶质细胞类型之一。约占所有胶质细胞的20-40%，在脑细胞总量中占比10-20%。该细胞负责生成并维持髓鞘结构。单个少突胶质细胞可延伸其突触至多个轴突，并为多个轴突节段包裹保护性髓鞘层。

蛋白质聚集物： 指在细胞内或细胞周围如缠结的毛线球般聚集的错误折叠蛋白质团块 。

Tau蛋白： 在维持脑神经元稳定性与功能方面发挥关键作用的蛋白质 。其主要存在于神经元中，通过稳定微管（细胞骨架组成部分）发挥作用。微管对维持细胞形态、实现细胞内运输及促进细胞分裂至关重要。多种神经退行性疾病中均可见tau蛋白过度磷酸化现象，异常磷酸化分子导致tau从微管脱离。这些游离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经原纤维缠结。受tau蛋白聚集影响的疾病统称为tau病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆（FTD）以及皮质基底节变性。