α-突触核蛋白、小胶质细胞和星形胶质细胞在帕金森病（PD）的发病机制中发挥什么作用？
帕金森病的临床与病理特征
帕金森病（PD）是最常见的运动障碍性神经退行性疾病，也是总体上第二常见的神经退行性疾病，影响65岁以上人群的2-3%（Poewe， 2017）。随着全球预期寿命的延长，帕金森病的负担预计将显著增加。
该疾病被归类为α-突触核蛋白病（或突触核蛋白病），是一组异质性疾病，其特征为异常折叠的α-突触核蛋白的积累。α-突触核蛋白由三个结构域组成：N端、非淀粉样β成分（NAC）结构域和C端。在正常情况下，α-突触核蛋白参与囊泡运输和神经递质释放，尤其通过其在SNARE复合体组装中的作用（Calabresi， 2023）。然而，当其合成或清除受扰时，α-突触核蛋白可能发生异常折叠并聚集形成寡聚体和纤维。这些聚集形式的α-突触核蛋白以典型的模式在脑区传播（Braak， 2003），形成路易小体（LBs）和路易神经纤维（LNs）。有趣的是，路易病理的分布与临床严重程度并不总是相关，这表明α-突触核蛋白聚集是更广泛病理过程的一部分。尽管α-突触核蛋白聚集的触发机制尚不明确，但神经炎症、线粒体功能障碍和氧化应激等因素被认为参与该过程（Borsche， 2021；Chen， 2023）。
帕金森病表现为运动症状和非运动症状。典型的运动症状——运动迟缓、静止性震颤和肌强直——主要归因于黑质致密部（SNc）中多巴胺能神经元的进行性丧失。非运动症状包括抑郁、认知障碍、睡眠障碍和胃肠功能障碍。PD的早期诊断具有挑战性，因为运动症状通常在多巴胺能神经元显著丧失后才出现，且诊断进一步受到与其他疾病（如多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP））临床特征重叠的复杂性影响。这些诊断挑战凸显了开发经验证的早期阶段生物标志物以改善疾病检测和治疗分层的迫切需求。
PD神经退行性病变的潜在机制尚不完全清楚，尽管遗传、环境和衰老等多种因素已被证实与疾病发病机制相关。此外，先天性和适应性免疫反应的紊乱可能在PD发病机制中发挥关键作用，因此针对炎症通路的治疗策略在PD治疗中备受关注（Li， 2021；Chen， 2023）。
神经炎症在PD中的作用
神经炎症越来越被认为是PD发病机制中的关键因素。中枢神经系统（CNS）内免疫反应的慢性激活，特别是涉及胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的反应，在疾病进展中发挥核心作用。星形胶质细胞和小胶质细胞的主要功能之一是参与免疫反应，尽管它们还参与血脑屏障（BBB）功能、中枢神经系统稳态、吞噬作用、突触功能、离子平衡和代谢支持。在应对环境损伤（如毒素、感染或损伤）时，胶质细胞会采用反应性、促炎性表型，并释放促炎性细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
胶质细胞驱动炎症的主要介质是Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，这是一个多蛋白复合体，响应细胞应激信号，包括错误折叠和聚集蛋白（如α-突触核蛋白）的积累。一旦激活，NLRP3炎症小体会促进促炎细胞因子的释放，包括IL-1β和白细胞介素-18（IL-18），从而加剧神经炎症和神经元损伤。
研究证据支持神经炎症和小胶质细胞反应在帕金森病患者黑质中的早期参与，提示治疗干预的窗口期（Gerhard， 2006；Edison， 2013）。PD中的小胶质细胞反应与髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）表达下降相关，该受体在小胶质细胞中表达，与神经炎症和吞噬作用相关（Huang， 2021）。研究显示，增加TREM2水平可增强自噬、减少多巴胺能神经元死亡并改善PD小鼠模型的运动功能（Huang， 2021）。此外，TREM2缺失已被证实可激活NLRP3炎症小体，其活化在PD脑的SNc中已被检测到（Gordon， 2018；Huang， 2024）。在PD小鼠模型中，NLRP3抑制可减少多巴胺能神经元损失，降低促炎细胞因子的分泌，改善运动功能，并通过缓解自噬来预防α-突触核蛋白病理（Gordon， 2018；Lee， 2019；Ou， 2021）。
聚集的α-突触核蛋白在这一炎症级联反应中发挥核心作用（Wang， 2016）。α-synuclein通过 Toll样受体（TLRs），特别是TLR2和TLR4，激活小胶质细胞，导致NF-κB活化和促炎细胞因子的转录，如IL-1β和TNF-α（Karpenko， 2018；Feng， 2019）。NF-κB还调节小胶质细胞中NLRP3炎症小体的表达，导致进一步的细胞因子释放（Wang,2024）。这些细胞因子不仅直接损伤神经元，还刺激星形胶质细胞转为反应性并采用促炎状态。此外，α-突触核蛋白与线粒体成分相互作用，损害线粒体功能、动态及生物发生，诱导活性氧（ROS）产生，并促进细胞死亡（Grünewald,2019；Jeon,2020）。这一正反馈回路放大帕金森病中的神经炎症，并促进黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元的进行性丧失（Calabresi， 2023）。
错误折叠和聚集的α-突触核蛋白激活星形胶质细胞和小胶质细胞，触发NF-κB介导的促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）的转录，并激活小胶质细胞中的NLRP3炎症小体。随后炎症小体的激活导致更多细胞因子的释放。这些应激因子促进α-突触核蛋白的进一步聚集、线粒体功能障碍和神经元损伤，从而维持黑质致密部（SNc）中慢性神经炎症和多巴胺能神经退行性变的自我放大循环。
除了先天性免疫系统外，适应性免疫反应也与帕金森病（PD）相关。研究在帕金森病患者的纹状体（SN）中观察到细胞毒性T细胞，提示外周免疫细胞向中枢神经系统（CNS）浸润。患者样本和动物模型中均检测到CD4+和CD8+ T细胞在受累脑区存在（Brochard， 2009）。有趣的是，NLRP3抑制可减少CD4+和CD8+ T细胞向黑质致密部（SNc）的浸润，支持NLRP3炎症小体在适应性炎症中的作用（Grotemeyer， 2023）。值得注意的是，小鼠模型中CD4+ T细胞的耗竭可减少多巴胺能神经元死亡，进一步支持适应性免疫在PD中的致病作用（Brochard， 2009）。
研究还强调了肠脑轴在调节神经炎症中的潜在作用（Houser， 2017）。肠道微生物群组成和肠道通透性的改变可能通过肠道循环的炎症介质促进炎症。这些发现表明，起源于中枢神经系统（CNS）外的系统性炎症可能在PD的发生或进展中发挥作用，并可能反映PD病理学的早期表现之一（Houser， 2017）。
此外，衰老——PD的主要危险因素——与小胶质细胞衰老和慢性神经炎症相关。衰老的小胶质细胞在衰老的大脑中积累，包括黑质致密部（SNc），并采用反应性、促炎性表型（Shaerzadeh,2020）。衰老小胶质细胞表现出活性氧（ROS）和促炎细胞因子（如TNF-α和IL-β）释放增加、铁积累以及吞噬能力下降（Hong， 2024）。值得注意的是，老年小鼠α-synuclein水平升高且清除速度减慢，这可能与年龄相关的自噬-溶酶体系统功能障碍有关（Hong， 2024）。这种年龄相关的α-synuclein清除能力下降可能对PD病理产生关键影响，维持神经炎症并增加多巴胺能神经元易损性。
综上所述，神经炎症是PD病理学中的核心机制，先天性和适应性免疫成分均参与疾病进展。通过神经炎症生物标志物进行早期检测可能实现更准确的诊断（Chen， 2023；Youssef， 2023）。这些生物标志物还可指导开发针对性免疫调节疗法，以阻止或延缓疾病进展。
影响α-突触核蛋白与胶质细胞相互作用的遗传因素
遗传因素在帕金森病中的作用已得到广泛认可，包括SNCA、DJ-1、PRKN、PINK1、GBA1 和LRRK2基因中的 多个已知突变。SNCA基因编码α-突触核蛋白，是家族性帕金森病的主要致病基因。SNCA基因突变（如A53T和 A30P）以及基因拷贝数增加（如 重复或三倍体）与常染色体显性遗传形式的帕金森病相关。此外，SNCA基因 变异是 全基因组关联研究中识别出的特发性帕金森病最显著的遗传风险因素之一（Edwards， 2010）。PD的遗传因素还与线粒体功能障碍和神经炎症相关（Saijo， 2009；Yao， 2023）。例如，LRRK2（ 亮氨酸富含重复激酶2）的突变与线粒体功能障碍相关，包括溶酶体通路功能障碍和线粒体自噬受损（Borsche， 2021）。在啮齿类动物模型中，LRRK2敲除可减少 小胶质细胞活化和神经元死亡，而药理学抑制LRRK2可降低神经 炎症和神经退行性变（Daher， 2014， 2015）。因此，通过生物标志物分析识别帕金森病的"线粒体亚型"已促使基因特异性疗法的开发，这可能为更个性化的治疗策略提供可能性（Borsche， 2021）。
如何利用啮齿类动物模型研究α-突触核蛋白病理与神经炎症之间的相互作用？
已开发出多种帕金森病（PD）的啮齿类动物模型，包括转基因、敲入、敲除、神经毒素、α-突触核蛋白预形成纤维（PFFs）诱导及病毒载体诱导等方法。其中部分模型能够再現帕金森病的一些关键病理特征和行为缺陷。然而，能够超越主要病理标志物并阐明神经炎症和线粒体功能障碍在帕金森病中作用的动物模型，具有特别重要的研究价值（Dovonou， 2023）。
神经毒性模型在PD研究中广泛应用，尤其是MPTP模型，其可诱导急性多巴胺能神经毒性及显著运动障碍。该模型的优势在于能在黑质（SN）中引发强烈的微胶质细胞活化、NLRP3炎症小体活化及促炎细胞因子释放（Lee， 2019）。类似地，通过脑内注射诱导的多巴胺系统损伤（6-羟基多巴胺,6-OHDA）可导致运动障碍和非运动表型。然而，神经毒性模型的相关性受限于缺乏α-突触核蛋白聚集或Lewy小体样包涵体的形成。尽管存在这些局限性，神经毒性模型仍适用于研究氧化应激过程和神经炎症（Dovonou， 2023）。
转基因小鼠通过在不同启动子下过表达人类野生型（WT）或与帕金森病相关的突变基因，也被广泛应用。这些模型对于研究与帕金森病相关的基因功能至关重要。例如，表达WT、A53T、A30P或E46KSNCA突变的 转基因模型已被用于在体内重现帕金森病病理。值得注意的是，部分转基因模型，如G2019SLRRK2过表达 小鼠模型显示出神经炎症和线粒体功能障碍（Dovonou， 2023）。然而，尽管这些模型具有优势，但有研究指出，直接诱导α-synuclein错误折叠和种子形成的研究模型可能更接近PD相关的病理机制（Calabresi， 2023）。
一种具有病理学相关性的方法是将α-synuclein PFFs注射到特定脑区。这些纤维素会诱导内源性α-synuclein聚集并传播病理，模拟PD病理的时空进展。值得注意的是，PFF注射会引发强烈的微胶细胞反应和促炎信号传导，直接将α-突触核蛋白错误折叠与免疫激活联系起来，同时降低TREM2表达、增加TLR4表达并增强细胞因子释放，支持α-突触核蛋白病理与神经炎症之间的关联（Thomsen， 2021；Niskanen， 2025）。
基于病毒载体模型，特别是利用腺相关病毒（AAVs）的模型，可实现人类野生型或突变型α-synuclein在特定脑区（如黑质致密部）的局部表达。采用此方法可诱导涉及α-synuclein聚集、神经元功能障碍及细胞死亡的广泛帕金森病样病理变化，且随时间推移逐渐加重（Ulusoy， 2010；Lundblad， 2012；Bourdenx， 2015；Phan， 2017）。此外，AAV诱导的人α-synuclein过表达会导致黑质中的小胶质细胞活化、适应性免疫系统的招募以及促炎性细胞因子的产生（Theodore， 2008；Sanchez-Guajardo， 2010）。因此，AAV模型为PD病理学研究提供了宝贵见解，包括神经炎症，同时实现区域特异性靶向。
综上所述，啮齿类动物模型仍是研究PD中α-synuclein病理与神经炎症相互作用的关键工具。尽管每种模型均存在优缺点，但它们共同为疾病机制和治疗靶点提供了宝贵见解。值得注意的是，α-synuclein PFF和病毒载体模型能高度复现关键病理和免疫特征，为疾病修饰疗法的临床前测试提供了有力支持。
针对α-突触核蛋白和神经炎症，目前正在开发哪些治疗策略？
目前，帕金森病（PD）的治疗主要通过多巴胺能疗法管理运动症状，左旋多巴（L-DOPA）仍是金标准。治疗方案通常包括将左旋多巴与多巴胺受体激动剂、COMT抑制剂或MAO-B抑制剂联合使用，以优化多巴胺能神经递质的可用性。然而，尽管初始疗效显著，长期使用常伴随不良反应，如运动障碍、运动波动及多种非运动症状。
与这些对症治疗不同，疾病修饰策略是当前研究的重点。其中，针对α-突触核蛋白的免疫疗法和抗聚集剂尤为突出（Chatterjee， 2019；Alfaidi， 2024）。这些方法旨在干扰α-突触核蛋白的积累和病理传播，以及在胶质细胞中引发的炎症反应。
免疫疗法
被动和主动免疫化策略均显示出早期潜力。主动免疫化制剂旨在诱导针对α-synuclein的免疫反应。基于肽的疫苗，如AFFITOPE® PD01A和PD03A，是主动疫苗，旨在诱导针对α-synuclein寡聚体的免疫反应，以减少其聚集和扩散。这些疫苗已完成一系列I期临床试验，证实了其安全性和靶向性，其中PD03A的抗体滴度低于PD01A（Volc， 2020；Poewe， 2021）。PD01A随后被重新配方并更名为ACI-7104.056，目前正在进行II期临床试验（NCT06015841）。UB-312，另一种合成肽类疫苗，旨在诱导针对致病性α-突触核蛋白的主动免疫，目前正处于Ib期临床试验（NCT05634876），此前I期a试验在部分患者中显示脑脊液中α-突触核蛋白水平显著降低（Eijsvogel， 2024）。
在被动免疫领域，PRX002（prasinezumab）是一种针对聚集α-synuclein C端的人源化IgG1单克隆抗体，其对病理形式的亲和力高于单体。Ib期数据表明该药物安全、耐受性良好，并可降低血清中游离α-synuclein水平（Jankovic， 2018）。尽管一项II期临床试验（NCT03100149）未达到主要疗效终点，但探索性分析提示特定患者亚组存在运动症状进展减缓（Pagano， 2022；2024）。其他单克隆抗体疗法结果不一。BIIB054（cinpanemab），一种靶向聚集α-突触核蛋白的单克隆抗体，在II期临床试验中未显示出临床或影像学疗效（Lang， 2022）。相比之下，BAN0805（exidavnemab）是一种设计用于选择性结合并清除聚集的α-突触核蛋白的单克隆抗体，在I期试验中显示出剂量依赖性的血浆α-突触核蛋白水平降低及良好的耐受性。目前该药物正处于IIa期评估阶段（NCT06671938）（Boström， 2024）。
靶向NLRP3神经炎症通路是另一项有前景的策略。VTX3232是一种脑渗透性NLRP3炎症小体抑制剂，旨在抑制小胶质细胞活化和下游细胞因子释放。目前该药物正处于早期帕金森病患者的IIa期临床试验（NCT06556173）。类似地，VENT-02，一种脑渗透性NLRP3抑制剂，目前正处于Ib期临床试验，此前I期试验显示血液中IL-1β显著抑制（NCT06822517）。
开发疾病修饰疗法的障碍与进展
开发疾病修饰疗法面临的核心挑战之一是早期准确诊断PD的难度。在疾病的 prodromal 阶段，PD 症状常与其他帕金森综合征疾病重叠，这 complicates 试验分层和治疗时机选择。缺乏可靠的生物标志物来监测疾病进展进一步限制了评估治疗有效性的能力。
为应对这些挑战，研究人员正探索先进神经影像技术及体液生物标志物（如神经丝轻链）等手段，以支持早期诊断、监测神经退行性变并优化试验设计。同时，大量努力聚焦于识别与α-突触核蛋白及神经炎症相关的生物标志物。这些生物标志物可能在广泛神经元损失发生前提供治疗窗口。基于神经炎症标志物的生物标志物在帕金森病早期检测中显示出潜力，而结合多种标志物（包括炎症标志物）可能提高诊断准确性（Chen， 2023；Youssef， 2023）。
未来帕金森病治疗可能结合α-突触核蛋白靶向治疗与调节炎症和线粒体功能的药物。基于遗传或生物标志物特征的个性化治疗方案可能提升疗效，而药物递送技术和早期干预的进展有望改善治疗效果。
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