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什么是额颞叶痴呆症（FTD）？
临床特征和亚型
额颞叶痴呆症（FTD）是一种常见的痴呆症，尤其影响 65 岁以下的患者。阿尔茨海默病（AD）是 早发 痴呆症最常见的病因，其次是血管性痴呆和额颞叶变性（FTLD）（Vieira， 2013）。额颞叶变性是一组临床和病理上异质性的神经退行性综合征，与额叶和颞叶的进行性变性有关。在临床上，FTD 代表了潜在的 FTLD 病理的症状表现，其特征是行为、执行功能和/或语言的进行性障碍（Root， 2021 年）。
根据发病时的主要症状，FTD 可大致分为不同的临床综合征。最常见的表现是行为变异型 FTD（bvFTD），约占病例的 60-80%。行为变异型 FTD 的特征是人格和社会行为的早期和进行性改变，包括行为抑制、冷漠、强迫或刻板行为以及洞察力丧失。随着病情的发展，患者还可能出现语言障碍、帕金森病特征或运动神经元病（MND）。
FTD 的两种主要语言变异被归类为原发性进行性失语症（PPA）：
语义变异型 PPA（svPPA）的特点是逐渐丧失语义知识，包括单词理解能力受损以及对物体和面孔的识别能力减弱。患者通常表现为言语流畅但空洞，并伴有严重的失认症。
非流利/语法变异型 PPA（nfvPPA）的定义是非流利、费力的言语。临床特征可能包括口语和书面语无语法和言语瘫痪--一种扰乱词语生成的运动规划障碍（Whitwell，2019）。
尽管我们对 FTD 的临床谱系和遗传基础的了解有所进展，但目前还没有获得批准的疾病改变疗法。现有的治疗方法都是对症治疗，旨在控制行为或认知症状，而不是改变疾病的进展，这突出表明我们需要建立强大的临床前模型。
神经病理学和遗传学
FTD在神经病理学上具有异质性，最常见的定义是三种蛋白质之一的异常聚集：微管相关蛋白tau、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）或肉瘤融合蛋白（FUS）。根据主要病理蛋白，FTD 又可分为 FTLD-tau、FTLD-TDP 和 FTLD-FUS。
重要的是，临床表现并不能可靠地预测潜在的分子病理学。例如，bvFTD 可能与三种主要病理形式中的任何一种有关。相比之下，svPPA与FTLD-TDP的关联最为一致，而nfvPPA则主要与FTLD-tau病理相关。
相当一部分 FTD 病例是家族性的，通常为常染色体显性遗传。最常涉及的基因包括MAPT、GRN（progranulin）和C9orf72 中的 GGGGCC 六核苷酸重复扩增。MAPT突变与 FTLD-tau 有关，而GRN和C9orf72突变则与 FTLD-TDP 病理有关。这三种突变通常都表现为bvFTD，但GRN和C9orf72携带者往往表现出更广泛的表型变异，包括语言障碍、帕金森症或肌萎缩侧索硬化症（ALS）（Whitwell， 2019）。
要了解有关 FTD 神经病理学特征的更多信息，请访问我们的资源：额颞叶痴呆的神经影像学和临床试验。
目前，人们普遍认为 FTD 和 ALS 是一种连续的神经退行性疾病，在遗传、临床和病理特征方面存在重叠。这两种疾病之间最显著的遗传联系是C9orf72重复扩增，而TARDBP、SQSTM1、UBQLN2、CHMP2B、CHCHD10和VCP 的突变频率较低，这进一步支持了共同的致病谱（Lopez-Herdoiza， 2023 年； Genin， 2024 年）。
在我们的资料中了解有关 ALS 的更多信息：ALS 药物发现模型指南》。
为什么用小鼠作为 FTD 的动物模型？
鉴于 FTD 在临床和病理上的异质性，人们开发了多种转基因和 AAV 介导的小鼠模型，以重现该疾病的关键分子和神经病理学特征。小鼠因其遗传易感性、保守的神经元回路以及适合进行详细的分子、细胞和功能研究，仍然是 FTD 研究中使用最广泛的物种。大多数FTD小鼠品系都被设计为表达与疾病相关的突变或蛋白，从而能够在基因和蛋白水平上进行与FTD发病机制相关的机理研究（Ahmed， 2017）。
FTD主要影响显著性网络，其中包括前脑岛、前扣带回皮层、腹侧纹状体、杏仁核、背内侧丘脑、下丘脑和几个脑干核团，包括下咽周围灰质、黑质和腹侧被盖区。这些相互关联的区域控制着基本的生理和行为过程，如疼痛、饥饿、口渴、自主神经调节、奖赏处理、动机和恐惧反应。重要的是，这一网络的核心结构和连通性在不同物种间高度保守，支持使用小鼠来模拟与 FTD 相关的电路功能障碍的关键方面（Roberson， 2012 年）。
受 FTD 影响的行为领域及其与小鼠模型的相关性
在 FTD 中被破坏的几个行为领域依赖于保守的神经解剖回路，因此可以使用有效的行为范式在啮齿类动物中进行部分建模（Kesner， 2011 年； Bizon， 2012 年； Roberson， 2012 年； Hamilton，2015 年； Mora，2023 年）：
社交功能障碍： FTD患者社会参与度降低和移情能力丧失与内侧前额叶皮质（PFC）功能障碍有关。在背内侧前额叶皮层受累的突变小鼠中也观察到了类似的缺陷。前扣带回皮层--也与 FTD 有关--在调节啮齿类动物的移情和社会行为方面发挥着关键作用。
重复行为：在某些基因敲除小鼠模型中观察到的病理性梳理和刻板行为与 FTD 中的强迫和重复行为相似。纹状体在这两种行为中都起着核心作用。
情绪失调： FTD 患者经常表现出对负面情绪的反应迟钝，这与杏仁核萎缩有关。同样，杏仁核功能受损的小鼠也表现出恐惧条件反射受损，这支持了这些模型的转化价值。
执行障碍：计划、决策和工作记忆的进行性损伤是 FTD 的核心特征，涉及背外侧前脑皮质、前扣带回皮质、内侧前脑皮质和基底神经节的功能障碍。在 FTD 小鼠模型中，PFC-纹状体-丘脑回路的破坏同样会导致执行功能障碍。这些缺陷通常通过 T 型迷宫、Y 型迷宫和注意集转移范式等任务进行评估。
认知灵活性：FTD 患者的注意力或行为转移困难以及思维僵化与眶额皮质（OFC）、前额皮质、丘脑内侧和基底神经节有关。OFC萎缩与FTD患者和啮齿类动物模型的行为不灵活有关。逆向学习和触摸屏操作移位测试用于测量认知不灵活。
运动功能障碍： 运动症状尤其发生在FTD-ALS谱系或伴有tau突变的FTD中，涉及运动皮层（初级和辅助运动区）、基底节和脑干运动通路。在 FTD 啮齿动物模型中，运动表型与皮质和基底节变性有关。旋转运动能力、握力、步态分析和握拳常用于量化运动能力的下降。
对 FTD 小鼠模型进行全面的行为评估，包括测量重复行为、社会互动和情绪反应，为临床前评估疾病改变疗法提供了可靠的终点。
FTD 研究中小鼠模型的重要考虑因素
FTD 小鼠模型的设计主要是为了复制 bvFTD 的核心行为特征，包括社交退缩、抑制、强迫行为和刻板运动模式。这一重点既实用又与临床相关，因为bvFTD是最常见的FTD亚型，发病率约为PPA的四倍（Hogan， 2016）。
事实证明，这些临床前模型对于揭示疾病机制、绘制受影响的神经回路图以及在可访问的、表征良好的系统中确定潜在的治疗靶点非常有价值。然而，FTD 的语言优势形式建模--svPPA 和 nfvPPA--仍然是一个重大挑战。这些综合症依赖于复杂的语言和语义网络，而这些网络在啮齿类动物大脑中并没有直接的同源物，因此在小鼠中完全重现语言相关缺陷是不可行的。
因此，临床前研究适当地强调了在 FTD 中严重受损且在动物模型中可进行实验的行为维度。为了解决啮齿类动物系统的局限性，研究人员越来越多地整合基于人类的补充方法，如诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元、脑器质和患者神经影像学研究，以研究语言和语义网络病理学的各个方面（Roberson， 2012； Whitwell， 2019）。
尽管存在这些限制，小鼠模型仍然是转化研究管道的重要组成部分。小鼠模型提供了对 FTD 早期细胞和电路水平机制的重要见解，并为评估体内候选疗法提供了一个强大的平台。
临床前研究中使用的 FTD 小鼠模型主要有哪些？
基于 tau 的模型（MAPT）
tau基因（MAPT）的突变是FTD的主要遗传原因，此外还有GRN和C9orf72的突变。目前已发现 40 多种与 FTD 相关的MAPT 基因突变，其中大多数是微管结合区内的错义突变。这些突变通过降低微管的稳定性产生功能缺失效应，并通过增强 tau 的聚集和过度磷酸化产生功能增益效应（Roberson， 2012 年）。
人类 tau 的突变形式（包括 P301S 和 P301L）与帕金森病-17（FTDP-17）等 tau 病有关。
在 Biospective，我们采用多种方法生成 Tau 小鼠模型：
Tau预成纤维（PFF）播种：可在体内传播病理 tau，促进对 tau 扩散和聚集的研究。在此探索该模型：Tau 纤维扩散模型。
AAV-hTau递送： 在成年 C57BL/6 小鼠的大脑中颅内注射 AAV 载体可再现人类 tau 蛋白病的主要特征，包括磷酸化 tau 聚集、行为功能障碍和体内MRI 检测到的脑萎缩。这种方法可以在相对较短的时间内生成读数。点击此处查看互动图片演示：AAV Tau 小鼠模型。
主要 Tau 小鼠模型
rTg(TauP301L)4510
该模型在前脑（包括海马和新皮层）表达人类 P301L tau 突变，转基因表达可通过多西环素调节。小鼠表现出年龄依赖性神经纤维缠结（NFT）形成，并伴有明显的前脑萎缩和神经元缺失。
行为小鼠早期表现出多动和焦虑样行为减少，4 个月左右开始出现空间记忆缺陷和进行性运动障碍，包括特征性的紧握反射（Lewis， 2000 年； Ramsden，2005 年； Pennanen， 2006 年）。
AAV-TauP301L
在该模型中，使用 AAV 载体将人类 P301L tau 送入颅内，从而在目标脑区广泛表达 tau。这种方法会导致 tau 过度磷酸化、前三角区和成熟 NFT 的形成、萎缩性神经元和神经炎症反应。
行为小鼠表现出多动、抑制、恐惧条件反射受损和记忆缺陷，反映出海马和杏仁核依赖回路的功能障碍（Cook， 2015； Silva-Llanes， 2025）。
AAV-TauP301L小鼠模型中人类tau的广泛表达（图 B、E）与在rTg4510小鼠中观察到的分布（图 C、F）密切相关。图以 知识共享署名许可协议转载自库克等人（Cook, 2015） 。
P301S Tau
这种转基因模型（如PS19 小鼠）表达人类 P301S tau 突变，其特点是早发性行为和认知障碍，在出现广泛的 NFT 病理学之前就已出现。突触功能障碍最早可在小鼠三个月大时观察到，随后在九到十二个月大时出现进行性 tau 积累、神经元缺失和脑萎缩。
行为：早期表型包括多动和焦虑样行为减少，在莫里斯水迷宫中检测到空间记忆缺陷（Takeuchi， 2011 年）。
前聚集 Tau（hTau40，ΔK280）
该模型使用可调节的前脑表达全长人 tau 的促聚集变体，该变体含有 ΔK280 突变，可增强 β 结构的形成和 tau 的聚集（Eckermann， 2007 年）。虽然没有观察到明显的神经元损失，但小鼠表现出明显的突触缺陷和长期电位降低。
行为：基因长期表达后，小鼠会出现严重的学习和记忆障碍，而运动功能则保持不变（Van der Jeugd， 2012 年）。
MAPT P301S;Int10+3;S320F 基因敲入
这种三重突变基因敲入模型表现出强大的早期 tau 病理学，病理 tau 逐渐积累，突触缺失，海马、下丘脑和杏仁核严重萎缩，并伴有星形胶质细胞增生。
行为小鼠表现出焦虑增加、重复和刻板行为、持续注意力受损、冷漠行为以及学习和行为灵活性缺陷（Morito， 2025 年）。
基于 TDP-43 的模型
TDP-43 阳性内含物是 FTD（FTD-TDP）最常见的病理基质。TDP-43 是一种核 RNA 和 DNA 结合蛋白，参与 RNA 处理和调节。TARDPB的致病突变会导致 TDP-43 从细胞核向细胞质误定位，从而导致细胞核功能丧失和细胞质毒性功能增强（Roberson， 2012 年）。
进一步了解Biospective 的 TDP-43ΔNLS (rNLS8) 小鼠模型。
关键 TDP-43 小鼠模型
TDP-43 Q331K 转基因小鼠模型
该模型在小鼠朊病毒启动子下表达人类TARDBPQ331K 突变，从而使小鼠 TDP-43 接近生理表达水平并下调内源性小鼠 TDP-43。该蛋白仍主要存在于细胞核中，不会形成典型的细胞质聚集体（Wong， 2020； Watkins， 2021）。
行为：小鼠会出现震颤、步态异常、肌肉量减少以及额叶皮层介导的认知障碍，而海马依赖性记忆则基本保持不变（Wong， 2020 年； Watkins， 2021 年）。
TDP-43 Q331K 基因敲入
在这个与生理相关的模型中，Q331K 突变被引入内源性小鼠TARDBP基因，避免了过表达的假象。该模型再现了ALS-FTD中出现的主要脑结构变化，包括额叶和内叶皮质及海马的萎缩，以及广泛的小胶质细胞激活（White， 2018； Lin， 2021）。
行为：小鼠表现出学习、注意力和记忆障碍（White， 2018； Lin， 2021）。
与年龄匹配的野生型对照组相比，体内磁共振成像（MRI）显示TDP-43Q331K/Q331K基因敲入小鼠的区域性脑容量损失（冷色）和脑室扩大（暖色），突出显示了反映人类 ALS-FTD 病理的结构变化。图以 知识共享署名许可协议转载自 Lin等人（Lin， 2021 年） 。
CamKIIa-hTDP-43NLSm 接种
该模型使用在 CAMKIIa 启动子下表达人 TDP-43 细胞质错位形式的转基因小鼠，可以研究病理 TDP-43 提取物接种后 TDP-43 的播种、聚集和传播（Porta， 2018 年）。
AAV-TDP-43模型（AAV5、AAV8、AAV9）
AAV 介导的 TDP-43 变体递送可诱导特定区域的细胞质聚集或过表达，重现皮质脊髓束变性、下丘脑萎缩、运动功能障碍、社交行为缺陷和神经肌肉病理学等特征（Jackson， 2015； Bergh， 2025； Mori， 2025）。
C9orf72 重复扩增模型
C9orf72的六核苷酸（G4C2）重复扩增是家族性FTD和ALS最常见的遗传病因。疾病病理源于毒性RNA病灶的形成、二肽重复（DPR）蛋白聚集和单倍体缺陷，这些因素共同损害了自噬和神经炎症调节（Batra， 2017； Lopez-Herdoiza， 2023）。
要进一步了解自噬在神经退行性疾病中的作用，请参阅我们的资料：自噬与神经退行性疾病。
主要 C9orf72 小鼠模型
AAV(G4C2)66 和 AAV(G4C2)102
颅内输送扩大的 G4C2 重复序列可诱导 RNA 病灶、DPR 聚集、皮质神经元缺失、胶质细胞病变和神经肌肉接头 (NMJ) 异常 。
行为小鼠表现出焦虑样行为增加、社交障碍、运动协调障碍和记忆功能障碍（Chew， 2015； Herranz-Martin， 2017）。
BAC-C9-500
该模型使用细菌人工染色体表达了 500 个人类 G4C2 重复序列，导致广泛的 DPR 聚集、TDP-43 病理学、广泛的神经元缺失和胶质细胞病变。
行为小鼠会出现焦虑样行为、运动障碍、紧握和后肢瘫痪（Liu， 2016）。
miR- C9orf72敲除
慢病毒介导的C9orf72基因敲除模拟了患者的单倍体缺陷，导致自噬缺陷、细胞质 TDP-43 积累、突触缺失和晚期神经肌肉接头异常。
行为小鼠表现出社会交往障碍和抑郁样行为（Lopez-Herdoiza， 2023 年）。
Biospective 提供业界领先的神经肌肉接头染色和神经支配与神经再生图像分析。欲了解更多信息，请访问动物模型肌肉标本的神经肌肉接头 (NMJ) 分析。
GRN（Progranulin）模型
Progranulin 是一种溶酶体蛋白，主要由小胶质细胞产生，是正常溶酶体功能所必需的（Root， 2021 年）。GRN 基因突变约占 FTD 病例的 5%，会导致 Progranulin 单倍蛋白缺乏或功能缺失。
主要 GRN 小鼠模型
GRN-/-（同基因）
原谷蛋白完全缺失会导致严重的溶酶体功能障碍、脂质沉着病、小胶质细胞病变和星形胶质细胞病变。
行为小鼠表现出强迫性梳理和社交能力下降，而依赖海马的学习和记忆直到晚期仍得以保留（Kashyap， 2023 年； Life， 2023 年）。
GRN +/-（杂合子）
部分原谷蛋白缺乏会导致相对轻微的神经病理学，但会出现可测量的突触和行为异常（Filiano， 2013； Kashyap， 2023； Life， 2023）。
行为：小鼠表现出明显的社交障碍、恐惧条件反射受损、多动和重复挖掘行为增加（Filiano， 2013； Kashyap， 2023； Life， 2023）。
人源化GRN -/-;GRNtg
该模型在小鼠原粒细胞蛋白无效背景上表达单拷贝的人类GRN基因，与杂合子表型非常相似，在晚期出现轻微的小胶质细胞病变。
行为小鼠表现出多动和重复挖掘增多（Life, 2023）。
额颞叶痴呆 (FTD) 小鼠模型全面概述：遗传学、病理学和行为表型
基于 Tau 的模型（MAPT）
小鼠模型 | 遗传学 | 病理学 | 运动功能 | 行为 |
以 AAV 为介导，在成年小鼠黑质（SNc）中过表达野生型（2N4R）人类 tau。 | SNc神经元中出现磷酸化tau包涵体；SN多巴胺能神经元大量缺失，纹状体也出现相应的神经支配；SNc中出现明显的小胶质细胞病变和星形胶质细胞病变；SNc、纹状体和中脑出现萎缩。 | 单侧注射 SNc 会导致明显的运动障碍（不对称运动功能障碍）。 | SNc靶向主要产生运动表型，短期内未观察到明显的认知障碍。 | |
PS19（P301S）tau 转基因背景；向海马和上覆皮层立体定向注射人 tau PFFs。 | 广泛的 tau 病理变化以明确的时空模式从注射部位扩散；明显的小胶质细胞病变/astrogliosis。 | 无明显运动障碍。 | 无明显认知障碍。 | |
rTg(TauP301L)4510 转基因 | 人 P301L tau 表达于前脑（海马和新皮层），可受强力霉素调节。 | 小鼠表现出年龄依赖性 NFT 形成、前脑严重萎缩和神经元严重缺失。 | 后期表现为行走能力和后肢紧握反射减弱。 | 早期的空间参照记忆障碍会随着年龄的增长而恶化；认知能力严重下降。 |
AAV-TauP301L | 通过 AAV 颅内载体递送的人类 P301L tau。 | Tau 高磷酸化、聚集、NFT、突触功能障碍、神经炎症；无明显神经元损失。 | 无明显运动障碍。 | 多动、抑制、探索减少、恐惧条件反射和记忆缺陷。 |
P301S 转基因 | 人 P301S tau 在前脑表达。 | 突触病理学、丝状 tau 病变、进行性 tau 累积、神经元缺失、脑萎缩。 | 无明显运动障碍。 | 早期多动、焦虑减少、空间记忆障碍。 |
前聚集 Tau（hTau40，ΔK280） | ΔK280突变的前脑表达可调的促聚集Tau。 | Tau聚集、磷酸化亢进、β结构形成、海马棘突触明显减少；无神经元缺失。 | 无明显运动障碍。 | 后期出现严重的学习和记忆障碍。 |
P301S；Int10+3；S320F 基因敲入 | 表达 P301S、Int10+3 和 S320F 的三重突变基因敲入。 | 进行性 tau 累积、突触丧失、严重脑萎缩、星形胶质细胞增多。 | 无明显运动障碍。 | 焦虑增加、行为重复、学习能力和行为灵活性受损。 |
基于 Tau（MAPT）突变的常用 FTD 小鼠模型概述。介绍了关键基因改变、特征性神经病理学特征（包括 Tau 聚合和神经纤维病理学）、运动功能结果和行为表型，以支持对疾病机制和治疗策略的临床前研究。
基于 TDP-43TDP-43 的模型（TARDBP）
小鼠模型 | 遗传学 | 病理学 | 运动功能 | 行为 |
双转基因（NEFH-tTA × tetO-hTDP-43-ΔNLS）可使缺乏核定位信号的人类 TDP-43 在神经元中表达；表达可受强力霉素调节。 | 细胞质 TDP-43 错定位，出现磷酸化聚集；广泛的神经变性；NMJ 神经支配；严重的小胶质细胞病变和星形胶质细胞病变；后肢肌肉萎缩。 | 诱导后迅速出现严重的运动障碍。 | 主要是运动表型，无明显认知障碍的报道。 Biospective 的 Low Dox 方案可延缓疾病进展，延长存活期，并可对疗效研究进行纵向评估。 | |
转基因 TDP-43 Q331K | 朊病毒启动子下的人类 TARDBP Q331K。 | 出现症状时没有典型的细胞质 TDP-43 聚集；蛋白质仍为核蛋白。 | 早期震颤、步态异常、后肢质量减少、肌肉功能下降。 | 工作记忆和认知灵活性缺陷；空间学习能力保持不变。 |
TDP-43 Q331K 基因敲入 | 内源性 TARDBP 的生理相关突变。 | TDP-43 表达增加，RNA 剪接改变，脑萎缩明显，脑室扩大，小胶质细胞广泛激活。 | 无明显运动障碍。 | 学习、注意力和记忆障碍。 |
AAV5-TDP-43 | AAV 介导的人类 TDP-43 向下丘脑输送。 | 剂量依赖性下丘脑萎缩、核和细胞质 TDP-43 包涵体、代谢失调。 | 运动活动和协调能力降低 | 探索行为减少，筑巢行为减少（类似冷漠行为）。 |
由 TDP-43 (TARDBP) 突变或失调驱动的广泛使用的 FTD 小鼠模型概述。该表概述了与机理和转化研究相关的主要基因修饰、标志性病理结果（如 TDP-43 错定位和聚集）、运动障碍和行为异常。
C9orf72 重复扩增模型
小鼠模型 | 遗传学 | 病理学 | 运动功能 | 行为 |
AAV(G4C2)66 | 通过 AAV 扩增人类 G4C2 66 倍重复。 | DPRs、pTDP-43 聚集、皮质神经元缺失、神经炎症。 | 运动功能降低。 | 焦虑增加、社交障碍。 |
AAV(G4C2)102 | 通过 AAV 扩增人类 G4C2 102 重复序列。 | RNA 病灶、DPR 病理、Purkinje 细胞凋亡、稀疏胞质 TDP-43 聚集。 | 随着年龄增长，协调能力下降，活动减少，步态恶化。 | 工作记忆缺陷。 |
BAC-C9-500 | 表达人类 C9orf72 的 BAC 转基因，有 500 个重复序列。 | 大脑皮层、海马、脊髓出现广泛的 DPR 聚集、pTDP-43 病变、大量神经元丢失；神经炎症。 | 步态异常、握力减弱、后肢痉挛、瘫痪。 | 焦虑增加。 |
miR-C9orf72 | 慢病毒敲除模拟单倍体缺陷。 | 自噬-溶酶体功能障碍、TDP-43 聚集、皮质突触密度降低。 | 肌肉力量减弱，后期神经肌肉接头异常。 | 早期社交障碍，抑郁样行为增加。 |
基于 C9orf72 重复扩增模型的 FTD 小鼠模型总结。列出了主要的遗传策略、重复相关的病理特征（包括 RNA 病灶的形成和二肽重复蛋白的积累）、运动表型和行为结果，以促进临床前治疗的开发。
基于 Progranulin 的模型（GRN）
小鼠模型 | 遗传学 | 病理学 | 运动功能 | 行为 |
纯合子原粒细胞蛋白无效 (GRN-/-) | 前谷蛋白完全缺失 | 溶酶体功能障碍、神经炎症、TDP-43聚集。 | 无明显运动障碍。 | 强迫性梳理、社交能力下降；海马学习能力保持不变。 |
杂合子丙种球蛋白-无效（GRN+/-）。 | 一个功能拷贝；30-50% 的野生型 progranulin。 | 神经病理变化最小。 | 无明显运动障碍。 | 社交障碍、恐惧条件反射受损、多动、重复行为增加。 |
人源化原粒细胞缺乏症（GRN-/-；GRNtg） | 在 GRN 基因缺失背景上的单拷贝人类 GRN。 | 轻度小神经胶质增生，与 GRN+/- 相似。 | 无明显运动障碍。 | 多动，重复行为增加。 |
涉及原花青素（GRN）缺乏的已建立的 FTD 小鼠模型摘要。该表详细介绍了遗传策略、相关神经病理学（包括溶酶体功能障碍和 TDP-43 病理）、运动表现变化和行为表型，为疾病发病机制和干预方法研究提供了参考。
AAV 诱导的 FTD 模型有哪些优势？
基于 AAV 的方法为神经退行性疾病（如 FTD）建模提供了快速、灵活和精确的平台（Lunev， 2022 年； Aliev， 2025 年）：
快速灵活： AAV 传播避免了培育要求，缩短了实验时间，并可与现有的转基因或基因敲除品系相结合。高通量研究允许进行药物筛选。
定向表达：AAV 载体可实现特定区域和细胞类型的基因表达，这种表达可在时间上加以控制，并具有高度的可重复性。
实验精确性：在成年动物体内进行基因递送可最大限度地减少发育干扰，并可在干预前进行基线表型分析。
安全性： 重组 AAV 无致病性，可高效转导非分裂细胞，并支持长期转基因表达。
总之，AAV 诱导的 FTD 模型加速了临床前研究，为剖析疾病机制和评估治疗策略提供了一个强大的平台。
AAV 诱导的模型能够快速、精确地生成量身定制的疾病模型，支持定向基因表达、高度的实验可重复性以及神经退行性疾病转化研究的高安全性。
哪些生活中的成像技术可支持 FTD 研究？
神经影像学在增进我们对 FTD 的了解方面发挥着至关重要的作用，它为早期诊断提供了非侵入性生物标志物，并为纵向了解疾病进展提供了依据。结构磁共振成像（MRI）、 [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography（[18F]FDG PET）、弥散张量成像（DTI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）等技术不断揭示出萎缩、代谢低下和网络破坏的亚型特异性模式。
在 bvFTD 中，结构磁共振成像和 FDG PET 通常显示前额叶皮质和前颞叶明显萎缩和代谢减弱，而后部脑区则相对保留（Bruun， 2019 年； Peet， 2021 年）。脑容量损失可能先于临床发病，并以每年高达 3% 的速度发展，尤其是在额叶。额叶萎缩与执行功能障碍相关，而颞叶退化则与外显记忆障碍有关（Ghetti， 2015； Whitwell， 2019）。DTI 研究揭示了前纹状体和前丘脑束的白质退化，这与行为的严重程度相关。静息态 fMRI 显示显著性网络内的连接性降低，与行为和执行功能障碍相对应。随着 FTD 的发展，连通性的下降会扩展到更广泛的网络，包括额叶、基底神经节和背侧注意系统（Ferreira， 2022 年）。
FTD 小鼠模型的临床前成像再现了人类病理学的许多特征。在 rTg4510 tauopathy 小鼠中，结构性 MRI 检测到年龄依赖性的皮质和海马萎缩，而 DTI 早在 2.5 个月时就发现了早期白质紊乱，8 个月时轴突结构紊乱明显（Sahara， 2017 年）。TDP-43Q331K基因敲入模型表现出额叶、内侧、运动、眼眶和扣带回皮质以及齿状回和丘脑的萎缩。这些变化反映了早期 ALS-FTD 以及携带C9orf72、MAPT 或GRN突变的患者身上观察到的模式。这些小鼠的脑室扩大率高达 49.7%，反映了在人类遗传性 FTD 携带者身上观察到的症状前模式（Lin，2021 年）。
使用纵向[18F]FDG PET 对TDP-43A315T模型进行补充性代谢成像显示了葡萄糖代谢的特异性区域改变，这与人类 ALS-FTD 非常相似。在单侧运动皮层、躯体感觉皮层和纹状体中观察到低代谢，这可能反映了突触和线粒体功能障碍或神经元缺失。相比之下，在双侧黑质、网状核和杏仁核中检测到高代谢，这可能表明神经炎症和小胶质细胞活化。这些发现与 ALS-FTD 早期的功能生物标志物一致，尤其是约 98% 的 ALS 患者会出现局灶性、不对称的运动功能障碍（Weerasekera， 2020 年）。
在 Biospective，我们的全自动图像处理管道PIANOTM 已被用于分析 FTD 研究中的结构和弥散 MRI。该平台可实现针对特定疾病的干预目标，同时最大限度地减少所需的试验参与者数量，保持统计功率。研究表明，多模态成像--结合结构、弥散和代谢数据--为临床试验中的鉴别诊断、疾病监测和患者分层提供了强有力的工具（Whitwell， 2019）。
欲了解更多信息，请参阅我们的创新演讲：额颞叶痴呆症（FTD）与核磁共振成像脑萎缩、弥散核磁共振成像与额颞叶痴呆症（FTD）以及神经变性小鼠模型的脑萎缩分析。
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