전두측두엽 치매(FTD) 마우스 모델 가이드
전두측두엽 치매 연구에 활용되는 동물 모델에 대한 포괄적인 개요를 제공하는 자료로, 유전적 및 병리학적 질병 기전을 포함합니다.
목차
전두측두엽 치매(FTD)란 무엇인가요?
임상적 특징 및 하위 유형
전두측두엽치매(FTD)는 흔한 치매 유형으로, 특히 65세 미만에게 많이 발생합니다. 알츠하이머병(AD)은 초기 치매의 가장 흔한 원인이며, 혈관성 치매와 전측두엽 변성(FTLD)이 그 뒤를 잇고 있습니다(Vieira, 2013). FTD는 전두엽과 측두엽의 점진적인 퇴행과 관련된 임상적, 병리학적으로 이질적인 신경 퇴행성 증후군 그룹으로 구성됩니다. 임상적으로 FTD는 근본적인 FTLD 병리의 증상적 징후를 나타내며 행동, 실행 기능 및/또는 언어의 점진적 장애가 특징입니다 (Root, 2021).
FTD는 발병 시 주로 나타나는 증상에 따라 크게 여러 임상 증후군으로 분류됩니다. 가장 흔하게 나타나는 증상은 행동 변이형 FTD(bvFTD)로, 약 60~80%를 차지합니다. 행동 변이형 FTD는 행동 억제, 무관심, 강박적 또는 정형화된 행동, 통찰력 상실 등 성격과 사회적 행동의 초기 및 점진적인 변화가 특징입니다. 질병이 진행됨에 따라 환자는 언어 장애, 파킨슨병 증상 또는 운동 신경 질환(MND)이 나타날 수도 있습니다.
FTD의 두 가지 주요 언어 변형은 원발성 진행성 실어증(PPA)으로 분류됩니다:
의미론적 변형 실어증(svPPA)은 단어 이해력 장애, 사물과 얼굴 인식 저하 등 의미론적 지식의 점진적 상실이 특징입니다. 환자는 일반적으로 유창하지만 공허한 말투와 심각한 이상 증상을 보입니다.
비유창성/상징성 변이성 PPA(nfvPPA)는 유창하지 않고 노력하는 말투로 정의됩니다. 임상적 특징으로는 구어와 문어의 비구어증과 단어 생산을 방해하는 운동 계획 장애인 언어 실어증이 있을 수 있습니다(Whitwell, 2019).
FTD의 임상적 스펙트럼과 유전적 토대에 대한 이해의 발전에도 불구하고 현재 승인된 질병 수정 치료법은 없습니다. 기존의 치료법은 증상을 완화하고 질병 진행을 변화시키기보다는 행동 또는 인지 증상을 관리하는 것을 목표로 하기 때문에 강력한 전임상 모델의 필요성이 강조되고 있습니다.
신경 병리학 및 유전학
FTD는 신경 병리학적으로 이질적이며 미세소관 관련 단백질 타우, TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43) 또는 육종 내 융합(FUS)의 세 가지 단백질 중 하나의 비정상적인 응집으로 정의되는 것이 가장 일반적입니다. 우세한 병리학적 단백질에 따라 FTD는 FTLD-tau, FTLD-TDP 및 FTLD-FUS로 세분화됩니다.
중요한 것은 임상 양상이 근본적인 분자 병리를 확실하게 예측하지 못한다는 것입니다. 예를 들어, bvFTD는 세 가지 주요 병리 형태 중 하나와 연관될 수 있습니다. 이와는 대조적으로, svPPA는 FTLD-TDP와 가장 일관되게 연관되어 있는 반면, nfvPPA는 주로 FTLD-tau 병리와 연관되어 있습니다.
FTD 사례의 상당 부분은 가족성이며, 일반적으로 상염색체 우성 유전 패턴을 따릅니다. 가장 자주 관여하는 유전자로는 MAPT, GRN (프로그라눌린), C9orf72의 GGGGCC 헥사뉴클레오티드 반복 확장이 있습니다. MAPT 돌연변이는 FTLD-tau와 관련이 있지만, GRN과 C9orf72 돌연변이는 모두 FTLD-TDP 병리와 관련이 있습니다. 세 가지 돌연변이 모두 일반적으로 bvFTD로 나타나지만, GRN 및 C9orf72 보인자는 언어 결함, 파킨슨병 또는 근위축성 측색 경화증(ALS)을 포함하여 더 광범위한 표현형 변동성을 보이는 경우가 많습니다 (Whitwell, 2019).
FTD의 신경병리학적 특징에 대해 자세히 알아보려면 리소스를 참조하세요: 전두측두엽 치매와 임상시험에서의 신경 영상.
FTD와 루게릭병은 유전적, 임상적, 병리학적 특징이 겹치는 신경 퇴행성 질환의 연속체로서 존재한다는 사실은 이제 널리 알려져 있습니다. 두 질환 사이의 가장 두드러진 유전적 연관성은 C9orf72 반복 확장과 함께 TARDBP, SQSTM1, UBQLN2, CHMP2B, CHCHD10 및 VCP에서 덜 빈번한 돌연변이로, 공유되는 병원성 스펙트럼을 뒷받침합니다 (Lopez-Herdoiza, 2023; Genin, 2024).
리소스에서 루게릭병에 대해 자세히 알아보세요: 신약 개발을 위한 루게릭병 모델 가이드에서 자세히 알아보세요.
생쥐를 FTD의 동물 모델로 사용하는 이유는 무엇인가요?
FTD의 임상적, 병리학적인 이질성을 감안하여 이 질환의 주요 분자 및 신경 병리학적인 특징을 요약하기 위해 다양한 형질전환 및 AAV 매개 마우스 모델이 개발되었습니다. 마우스는 유전적 이동성, 보존된 신경 회로, 상세한 분자, 세포 및 기능 조사에 적합하기 때문에 FTD 연구에서 가장 널리 사용되는 종으로 남아 있습니다. 대부분의 FTD 마우스 라인은 질병 관련 돌연변이 또는 단백질을 발현하도록 설계되어 FTD 발병과 관련된 유전자 및 단백질 수준에서 기계론적 연구가 가능합니다 (Ahmed, 2017).
FTD는 주로 전섬, 전대상피질, 복측 선조체, 편도체, 배측 시상, 시상하부, 그리고 뇌간 주변 회백질, 흑질 및 복측 피질 영역을 비롯한 여러 뇌간 핵을 포함하는 전두엽 네트워크에 영향을 미칩니다. 이렇게 서로 연결된 영역은 통증, 배고픔, 갈증, 자율 조절, 보상 처리, 동기 부여, 공포 반응과 같은 기본적인 생리적 및 행동적 과정을 관장합니다. 중요한 것은 이 네트워크의 핵심 구조와 연결성이 여러 종에 걸쳐 고도로 보존되어 있어 생쥐를 이용해 FTD 관련 회로 기능 장애의 주요 측면을 모델링할 수 있다는 점입니다 (Roberson, 2012).
FTD의 영향을 받는 행동 영역과 마우스 모델과의 관련성
FTD에서 장애를 겪는 여러 행동 영역은 보존된 신경해부학적 회로에 의존하므로 검증된 행동 패러다임을 사용하여 설치류에서 부분적으로 모델링할 수 있습니다 (Kesner, 2011; Bizon, 2012; Roberson, 2012; Hamilton, 2015; Mora, 2023):
사회적 기능 장애: FTD의 사회적 참여 감소와 공감 능력 상실은 내측 전전두엽 피질(PFC) 기능 장애와 관련이 있습니다. 배측 내측 전전두피질이 관여하는 돌연변이 마우스에서도 비슷한 결손이 관찰됩니다. 전대상피질(FTD와도 관련이 있음)은 설치류의 공감 및 사회적 행동을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.
반복적 행동: 특정 녹아웃 마우스 모델에서 관찰되는 병적 그루밍과 정형화된 행동은 FTD에서 보이는 강박적이고 반복적인 행동과 유사합니다. 두 종 모두에 관여하는 선조체는 이러한 행동에서 중심적인 역할을 합니다.
감정 조절 장애: FTD 환자는 편도체 위축과 관련된 부정적인 감정에 둔감한 반응을 보이는 경우가 많습니다. 마찬가지로 편도체 기능이 손상된 생쥐는 공포 조절에 장애가 있는 것으로 나타나 이러한 모델의 번역적 가치를 뒷받침합니다.
실행 결함: 계획, 의사 결정 및 작업 기억의 점진적인 장애는 FTD의 핵심 특징이며 배측대상피질, 전대상피질, 내측대상피질 및 기저핵의 기능 장애를 수반합니다. FTD 마우스 모델에서 PFC-선조체-시상회로의 장애는 유사하게 집행 기능 장애로 이어집니다. 이러한 결함은 일반적으로 T-미로, Y-미로, 주의집중 세트 이동 패러다임과 같은 과제를 사용하여 평가합니다.
인지 유연성: FTD에서 주의나 행동 전환의 어려움과 경직된 사고는 안와전두피질(OFC), PFC, 중측 시상 및 기저핵과 관련이 있습니다. OFC 위축은 FTD 환자와 설치류 모델 모두에서 행동의 유연성 저하와 관련이 있습니다. 인지 유연성을 측정하기 위해 역전 학습과 터치스크린 조작자 교대 테스트가 사용됩니다.
운동 기능 장애: 운동 증상은 특히 운동 피질(일차 및 보조 운동 영역), 기저핵, 뇌간 운동 경로와 관련된 타우 돌연변이가 있는 FTD-ALS 스펙트럼 또는 FTD에서 발생합니다. FTD 설치류 모델에서 운동 표현형은 피질 및 기저핵 퇴화와 관련이 있습니다. 로타로드 성능, 악력, 보행 분석, 꽉 쥐기 등은 일반적으로 운동 저하를 정량화하는 데 사용됩니다.
질병 진행을 추적하는 데 일반적으로 사용되는 행동 및 운동 분석에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요: 운동 및 감각 기능 테스트와 수면 및 인지 테스트를 참조하세요.
반복적인 행동, 사회적 상호작용, 정서적 반응성 측정을 포함한 FTD 마우스 모델의 종합적인 행동 평가는 질병 수정 치료의 전임상 평가를 위한 강력한 평가 지표를 제공합니다.
FTD 연구에서 마우스 모델에 대한 중요 고려 사항
FTD의 마우스 모델은 주로 사회적 위축, 억제, 강박 행동, 정형화된 운동 패턴 등 bvFTD의 핵심 행동 특징을 재현하도록 설계되었습니다. 이러한 초점은 실용적이고 임상적으로도 관련이 있는데, bvFTD는 가장 널리 퍼진 FTD 하위 유형으로 PPA보다 약 4배 더 자주 발생하기 때문입니다 (Hogan, 2016).
이러한 전임상 모델은 질병 메커니즘을 밝히고, 영향을 받는 신경 회로를 매핑하고, 접근 가능하고 잘 특성화된 시스템 내에서 잠재적인 치료 표적을 식별하는 데 매우 유용하다는 것이 입증되었습니다. 그러나 언어가 우세한 형태의 FTD인 svPPA와 nfvPPA를 모델링하는 것은 여전히 주요 과제로 남아 있습니다. 이러한 증후군은 설치류의 뇌에 직접적인 상동체가 없는 복잡한 언어 및 의미 네트워크에 의존하기 때문에 생쥐의 언어 관련 결함을 완전히 요약하는 것은 불가능합니다.
따라서 전임상 연구에서는 FTD에서 강력하게 손상되고 동물 모델에서 실험적으로 추적 가능한 행동 차원을 적절히 강조해 왔습니다. 설치류 시스템의 한계를 해결하기 위해 연구자들은 언어 및 의미 네트워크 병리의 측면을 조사하기 위해 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 뉴런, 뇌 오가노이드, 환자 신경 영상 연구와 같은 인간 기반의 보완적인 접근법을 점점 더 통합하고 있습니다(Roberson, 2012; Whitwell, 2019).
이러한 제약에도 불구하고 마우스 모델은 중개 연구 파이프라인의 필수 요소로 남아 있습니다. 마우스 모델은 FTD의 초기 세포 및 회로 수준 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공하며 생체 내에서 후보 치료제를 평가할 수 있는 강력한 플랫폼을 제공합니다.
전임상 연구에 사용되는 주요 FTD 마우스 모델은 무엇인가요?
타우 기반 모델(MAPT)
타우 유전자(MAPT)의 돌연변이는 GRN 및 C9orf72의 돌연변이와 함께 FTD의 주요 유전적 원인입니다. 40개 이상의 FTD 관련 MAPT 돌연변이가 확인되었으며, 대부분은 미세소관 결합 영역 내의 미센스 돌연변이입니다. 이러한 돌연변이는 미세소관 안정화를 감소시킴으로써 기능 상실 효과와 타우 응집 및 과인산화를 강화시킴으로써 기능 향상 효과를 모두 일으킵니다 (Roberson, 2012).
P301S 및 P301L을 포함한 인간 타우의 돌연변이 형태는 파킨슨병-17(FTDP-17)을 동반한 FTD와 같은 타우 병증과 관련이 있습니다.
바이오스펙티브에서는 다양한 접근법을 사용하여 타우 마우스 모델을 생성합니다:
타우 사전 형성 원섬유(PFF) 시딩: 생체 내에서 병적 타우의 전파를 가능하게 하여 타우 확산 및 응집에 대한 연구를 용이하게 합니다. 여기에서 모델을 살펴보세요: 타우 섬유소 확산 모델.
AAV-hTau 전달: 성인 C57BL/6 마우스의 뇌에 AAV 벡터를 두개강 내에 주입하면 인산화 타우 응집체, 행동 기능 장애, 생체 내 MRI로 감지 가능한 뇌 위축 등 주요 인간 타우 병증의 특징을 요약할 수 있습니다. 이 접근법을 사용하면 비교적 짧은 시간 내에 판독 결과를 생성할 수 있습니다. 여기에서 인터랙티브 이미지 프레젠테이션을 확인하세요: AAV 타우 마우스 모델.
주요 타우 마우스 모델
rTg(TauP301L)4510
이 모델은 해마와 신피질을 포함한 전뇌에서 인간 P301L 타우 돌연변이를 발현하며, 독시사이클린으로 조절 가능한 형질전환 유전자 발현을 가지고 있습니다. 이 마우스는 뚜렷한 전뇌 위축과 뉴런 손실을 동반하는 연령 의존적 신경섬유 엉킴(NFT) 형성을 나타냅니다.
행동: 생쥐는 초기 과잉 행동과 불안과 유사한 행동이 감소한 후 생후 4개월경부터 공간 기억력 결손과 특징적인 쥐기 반사를 포함한 점진적인 운동 장애를 보입니다 (Lewis, 2000; Ramsden, 2005; Pennanen, 2006).
AAV-TauP301L
이 모델에서는 인간 P301L 타우를 AAV 벡터를 사용하여 두개강 내로 전달하여 표적 뇌 영역에서 타우가 광범위하게 발현되도록 합니다. 이 접근 방식은 타우 과인산화, 프리탱글 및 성숙한 NFT의 형성, 영양장애 신경세포 및 신경염증 반응을 초래합니다.
행동: 마우스는 해마 및 편도체 의존성 회로의 기능 장애를 반영하는 과잉 행동, 억제, 공포 조절 장애, 기억력 결손을 보입니다 (Cook, 2015; Silva-Llanes, 2025).
AAV-TauP301L 마우스 모델(패널 B, E)에서의 광범위한 인간 타우 발현은 rTg4510 마우스(패널 C, F)에서 관찰된 분포와 거의 유사합니다.크리에이티브 커먼즈 저작자표시 라이선스에 따라 Cook 등 (Cook, 2015)에서 재현한 그림입니다.
P301S 타우
이 형질전환 모델(예: PS19 마우스)은 인간 P301S 타우 돌연변이를 발현하며 광범위한 NFT 병리 이전에 나타나는 조기 발병 행동 및 인지 장애가 특징입니다. 시냅스 기능 장애는 생후 3개월부터 관찰되며, 9~12개월까지 타우 축적, 신경세포 손실 및 뇌 위축이 진행됩니다.
행동: 초기 표현형에는 과잉 행동과 불안과 유사한 행동 감소, 모리스 물 미로에서 공간 기억력 결손이 발견됩니다 (Takeuchi, 2011).
프로-어그리게이션 타우(hTau40, ΔK280)
이 모델은 ΔK280 돌연변이를 포함하는 전장 인간 타우의 프로 응집 변이체의 조절 가능한 전뇌 발현을 사용하여 β 구조 형성 및 타우 응집을 향상시킵니다 (Eckermann, 2007). 명백한 신경세포 손실은 관찰되지 않지만, 마우스는 시냅스 결손이 현저하고 장기적인 강화가 감소한 것으로 나타났습니다.
행동: 장기간 유전자 발현 후, 마우스는 심각한 학습 및 기억 장애가 발생하지만 운동 기능은 그대로 유지됩니다 (Van der Jeugd, 2012).
MAPT P301S;Int10+3;S320F 녹인
이 삼중 돌연변이 녹인 모델은 강력한 초기 타우 병리, 병적 타우의 점진적 축적, 시냅스 손실, 해마, 시상하부 및 편도체의 심각한 위축을 나타내며 성상교세포증과 함께 나타납니다.
행동: 쥐는 불안 증가, 반복적이고 정형화된 행동, 지속적 주의력 장애, 무관심과 같은 행동, 학습 및 행동 유연성 결핍을 보입니다 (Morito, 2025).
TDP-43 기반 모델
TDP-43 양성 내포물은 FTD에서 가장 흔한 병리학적 기질(FTD-TDP)을 나타냅니다. TDP-43은 RNA 처리 및 조절에 관여하는 핵 RNA 및 DNA 결합 단백질입니다. TARDPB의 병원성 돌연변이는 TDP-43을 핵에서 세포질로 잘못 위치시켜 핵 기능의 상실과 독성 세포질 기능의 증가를 초래합니다 (Roberson, 2012).
바이오스펙티브의 TDP-43ΔNLS(rNLS8) 마우스 모델에 대해 자세히 알아보세요.
주요 TDP-43 마우스 모델
TDP-43 Q331K 형질전환 모델
이 모델은 생쥐 프리온 프로모터 아래에 인간 TARDBP Q331K 돌연변이를 발현하여 생리적 발현 수준에 가깝고 내인성 마우스 TDP-43의 하향 조절을 초래합니다. 이 단백질은 주로 핵으로 남아 있으며 전형적인 세포질 응집체를 형성하지 않습니다 (Wong, 2020; Watkins, 2021).
행동: 마우스는 떨림, 비정상적인 보행, 근육량 감소, 전두엽 피질 매개 인지 결함을 보이는 반면 해마 의존적 기억은 대부분 보존됩니다 (Wong, 2020; Watkins, 2021).
TDP-43 Q331K 녹인
이 생리학적 관련 모델에서는 내인성 마우스 TARDBP 유전자에 Q331K 돌연변이를 도입하여 과발현 인공물을 피합니다. 이 모델은 전두엽 및 내측 피질과 해마의 위축, 광범위한 미세아교세포 활성화 등 ALS-FTD에서 나타나는 주요 뇌 구조적 변화를 요약합니다 (White, 2018; Lin, 2021).
행동: 생쥐는 학습, 주의력, 기억력에 장애를 보입니다 (White, 2018; Lin, 2021).
생체 내 자기공명영상(MRI)은 연령이 일치하는 야생형 대조군과 비교하여 TDP-43Q331K/Q331K 녹인 마우스의 뇌 부피 손실(차가운 색)과 심실 확대(따뜻한 색)를 보여주며 인간 ALS-FTD 병리를 반영하는 구조적 변화를 강조합니다. 그림은크리에이티브 커먼즈 저작자표시 라이선스에 따라 Lin 등 (Lin, 2021)에서 재현한 것입니다.
CamKIIa-hTDP-43NLSm 접종
이 모델은 캠키에이 프로모터 아래에 세포질적으로 잘못 위치화된 형태의 인간 TDP-43을 발현하는 형질전환 마우스를 사용하여 병적 TDP-43 추출물을 접종한 후 TDP-43 시딩, 응집 및 전파를 조사할 수 있습니다 (Porta, 2018).
AAV-TDP-43 모델(AAV5, AAV8, AAV9)
TDP-43 변이체의 AAV 매개 전달은 영역별 세포질 응집 또는 과발현을 유도하여 피질 척수 변성, 시상하부 위축, 운동 기능 장애, 사회적 행동 결함 및 신경근 병리와 같은 특징을 요약합니다 (Jackson, 2015; Bergh, 2025; Mori, 2025).
C9orf72 반복 확장 모델
C9orf72의 헥사뉴클레오티드(G4C2) 반복 확장은 가족성 FTD 및 ALS의 가장 흔한 유전적 원인입니다. 질병 병리는 독성 RNA 병소 형성, 디펩티드 반복(DPR) 단백질 응집, 일배체결핍으로 인해 발생하며, 이는 자가포식 및 신경염증 조절을 손상시킵니다 (Batra, 2017; Lopez-Herdoiza, 2023).
신경 퇴행에서 오토파지의 역할에 대해 자세히 알아보려면 자료:오토파지와 신경 퇴행성 질환을 참조하세요.
주요 C9orf72 마우스 모델
AAV(G4C2)66 및 AAV(G4C2)102
확장된 G4C2 반복의 두개강 내 전달은 RNA 초점, DPR 응집체, 피질 뉴런 손실, 신경교증 및 신경근 접합(NMJ) 이상을 유도합니다 .
행동: 쥐는 불안과 유사한 행동, 사회적 결핍, 운동 조정 장애, 기억력 장애가 증가합니다 (Chew, 2015; Herranz-Martin, 2017).
BAC-C9-500
이 모델은 박테리아 인공 염색체를 사용하여 500개의 인간 G4C2 반복을 발현하여 광범위한 DPR 응집, TDP-43 병리, 광범위한 신경세포 손실 및 신경교 교아 증을 초래합니다.
행동: 생쥐는 불안과 유사한 행동, 운동 결핍, 움켜쥐기, 뒷다리 마비 등의 증상을 보입니다(Liu, 2016).
miR-C9orf72 넉다운
렌티바이러스를 매개로 한 C9orf72의 녹다운은 환자의 이수성 결핍을 모방하여 자가포식 결함, 세포질 TDP-43 축적, 시냅스 손실 및 말기 신경근 접합 이상 증상을 유발합니다.
행동: 생쥐는 사회적 상호 작용 결핍과 우울증과 유사한 행동을 보입니다 (로페즈-허도이자, 2023).
바이오스펙티브는 업계 최고의 신경근 접합부 염색과 신경 분포 및 탈신경의 이미지 분석을 제공합니다. 자세한 내용은 다음을 참조하세요: 동물 모델 근육 표본의 신경근 접합부(NMJ) 분석.
GRN(프로그라눌린) 모델
프로그라눌린은 주로 미세아교세포에서 생성되는 리소좀 단백질로, 정상적인 리소좀 기능에 필수적입니다 (Root, 2021). GRN의 돌연변이는 FTD 사례의 약 5%를 차지하며 프로그라눌린 일배체결핍 또는 기능 상실을 초래합니다.
주요 GRN 마우스 모델
GRN-/- (동형 접합)
프로그라눌린의 완전한 손실은 심각한 리소좀 기능 장애, 리포푸신증, 미세아교증 및 성상아교증으로 이어집니다.
행동: 생쥐는 강박적인 그루밍과 사회성 감소를 보이는 반면, 해마에 의존하는 학습과 기억은 말기까지 보존됩니다 (Kashyap, 2023; Life, 2023).
GRN +/- (이형 접합)
부분적인 프로그라눌린 결핍은 비교적 경미한 신경 병리를 초래하지만 측정 가능한 시냅스 및 행동 이상을 초래합니다 (Filiano, 2013; Kashyap, 2023; Life, 2023).
행동: 생쥐는 심각한 사회적 결함, 공포 조절 장애, 과잉 행동, 반복적인 땅 파기 행동 증가를 보입니다 (Filiano, 2013; Kashyap, 2023; Life, 2023).
인간화된 GRN -/-;GRNtg
이 모델은 마우스 프로그라눌린 결핍 배경에 인간 GRN 유전자의 단일 사본을 발현하며 이형 접합 표현형과 매우 유사하며, 후기 연령에 경미한 미세아교증이 나타납니다.
행동: 생쥐는 과잉 행동과 반복적인 땅 파기가 증가합니다 (Life, 2023).
전두측두엽 치매(FTD) 마우스 모델에 대한 종합적인 개요: 유전학, 병리학 및 행동 표현형
타우 기반 모델(MAPT)
마우스 모델 | 유전학 | 병리학 | 운동 기능 | 행동 |
성인 생쥐의 흑질핵(SNc)에서 야생형(2N4R) 인간 타우의 일방적인 AAV-매개 과발현. | SNc 뉴런의 인산화 타우 내포물, 해당 선조체 탈신경을 동반한 SN 도파민성 뉴런의 상당한 손실, SNc의 뚜렷한 미세아교증 및 성상교증, SNc, 선조체 및 중뇌 위축. | SNc의 일방적 주입으로 인한 현저한 운동 결손(비대칭 운동 기능 장애). | SNc 표적화는 단기간에 유의미한 인지 결손이 관찰되지 않는 주로 운동 표현형을 생성합니다. | |
PS19 (P301S) 타우 형질전환 배경; 해마 및 기저 피질에 인간 타우 PFF를 정위적으로 주입. | 잘 정의된 시공간적 패턴으로 주사 부위에서 퍼지는 광범위한 타우 병리, 뚜렷한 미세아교세포증/아스트록글리증. | 명백한 운동 결손이 없음. | 심각한 인지 기능 결손이 없습니다. | |
rTg(TauP301L)4510 형질전환자 | 전뇌(해마 및 신피질)에서 발현되는 인간 P301L 타우, 독시사이클린 조절 가능. | 마우스는 연령에 따른 NFT 형성, 심한 전뇌 위축 및 심각한 신경세포 손실을 보입니다. | 후기 단계에서는 보행과 뒷다리 쥐기 반사가 감소합니다. | 나이가 들면서 악화되는 공간 기준 기억의 초기 손상과 심각한 인지 기능 저하. |
AAV-TauP301L | AAV 두개강 내 벡터를 통해 전달된 인간 P301L 타우. | 타우 과인산화, 응집, NFT, 시냅스 기능 장애, 신경염증, 신경세포 손실 없음. | 명백한 운동 결손 없음. | 과잉 행동, 억제, 탐험 감소, 공포 조절 및 기억력 결손. |
P301S 형질 전환 | 전뇌에서 발현된 인간 P301S 타우. | 시냅스 병리, 필라멘트 타우 병변, 진행성 타우 축적, 신경세포 손실, 뇌 위축. | 명백한 운동 결손이 없습니다. | 초기 과잉 행동, 불안 감소, 공간 기억력 결손. |
프로 응집 타우(hTau40, ΔK280) | ΔK280 돌연변이가 있는 프로 응집 타우의 조절 가능한 전뇌 발현. | 타우 응집, 과인산화, β-구조 형성, 해마 척추 시냅스의 강력한 감소, 신경세포 손실 없음. | 명백한 운동 결손이 없음. | 후기 단계에서 심각한 학습 및 기억력 결손. |
P301S; Int10+3; S320F 녹인 | P301S, Int10+3, S320F를 발현하는 삼중 돌연변이 녹인. | 점진적인 타우 축적, 시냅스 손실, 심한 뇌 위축, 성상 결손증. | 명백한 운동 결손이 없음. | 불안 증가, 반복적인 행동, 학습 및 행동 유연성 장애. |
타우(MAPT) 돌연변이에 기반하여 일반적으로 사용되는 FTD 마우스 모델 요약. 주요 유전적 변화, 특징적인 신경 병리학적 특징(타우 응집 및 신경섬유 병리 포함), 운동 기능 결과 및 행동 표현형이 제시되어 질병 기전 및 치료 전략에 대한 전임상 조사를 지원합니다.
TDP-43TDP-43 기반 모델(TARDBP)
마우스 모델 | 유전학 | 병리학 | 운동 기능 | 행동 |
핵 국소화 신호가 결여된 인간 TDP-43의 신경세포 발현을 가능하게 하는 이중 형질전환(NEFH-tTA × tetO-hTDP-43-ΔNLS); 발현은 독시사이클린 조절 가능. | 인산화 응집체에 의한 세포질 TDP-43 오위치화, 광범위한 신경 퇴화, NMJ 탈신경화, 심한 미세아교증 및 성상아교증, 뒷다리 근육 위축. | 유도 시 심각한 운동 장애의 빠른 발병. | 주목할 만한 인지 결함이 없는 주로 운동 표현형이 보고되었습니다. 바이오스펙티브의 저독소 프로토콜은 질병 진행을 늦춰 생존 기간을 연장하고 치료 효능 연구를 위한 종단적 평가를 가능하게 합니다. | |
TDP-43 Q331K 형질 전환 | 프리온 프로모터 하의 인간 TARDBP Q331K. | 전형적인 세포질 TDP-43 응집체 없이 증상이 발생하며 단백질은 핵 상태로 유지됩니다. | 초기 단계의 떨림, 비정상적인 걸음걸이, 뒷다리 질량 감소, 근육 기능 저하. | 작업 기억 및 인지 유연성 결핍, 공간 학습은 보존됨. |
TDP-43 Q331K 녹인 | 내인성 TARDBP의 생리적으로 관련된 돌연변이. | TDP-43 발현 증가, RNA 스플라이싱 변화, 심각한 뇌 위축, 심실 비대, 광범위한 미세아교세포 활성화. | 명백한 운동 결손 없음. | 학습, 주의력 및 기억력 결손. |
AAV5-TDP-43 | 시상하부로의 AAV 매개 인간 TDP-43 전달. | 용량 의존적 시상하부 위축, 핵 및 세포질 TDP-43 내포물, 대사 조절 장애. | 운동 활동 및 조정력 감소. | 탐색 행동 감소, 중첩 행동 감소(무관심과 같은 행동). |
TDP-43(TARDBP) 돌연변이 또는 조절 장애로 인해 널리 사용되는 FTD 마우스 모델에 대한 개요입니다. 이 표에는 주요 유전자 변형, TDP-43의 잘못된 국소화 및 응집, 운동 장애, 기계 및 중개 연구와 관련된 행동 이상과 같은 특징적인 병리학적 소견이 요약되어 있습니다.
C9orf72 반복 확장 모델
마우스 모델 | 유전학 | 병리학 | 운동 기능 | 행동 |
AAV(G4C2)66 | AAV를 통한 인간 G4C2 66- 반복 확장. | DPR, pTDP-43 응집체, 피질 뉴런 손실, 신경염증. | 운동 기능 저하. | 불안, 사회성 결핍 증가. |
AAV(G4C2)102 | AAV를 통한 인간 G4C2 102- 반복 확장. | RNA 병소, DPR 병리, 푸르킨예 세포 아포토시스, 드문 드문 세포질 TDP-43 응집체. | 나이가 들어감에 따라 조정력 감소, 활동 감소, 보행 장애 악화. | 작업 기억력 결핍. |
BAC-C9-500 | 500번 반복되는 인간 C9orf72를 발현하는 BAC 형질전환. | 광범위한 DPR 응집, pTDP-43 병리, 피질, 해마, 척수의 광범위한 신경세포 손실, 신경염증. | 보행 이상, 악력 감소, 뒷다리 쥐기, 마비. | 불안감 증가. |
miR-C9orf72 | 일배체결핍을 모방하는 렌티바이러스 녹다운. | 자가포식-리소좀 기능 장애, TDP-43 응집체, 대뇌 피질 시냅스 밀도 감소. | 근력 감소, 후기 단계의 신경근 접합 이상. | 사회적 상호 작용의 초기 결핍, 우울증과 유사한 행동 증가. |
C9orf72 반복 확장 모델에 기반한 FTD 마우스 모델 요약. 전임상 치료제 개발을 촉진하기 위한 주요 유전적 전략, 반복 관련 병리학적 특징(RNA 초점 형성 및 디펩티드 반복 단백질 축적 포함), 운동 표현형 및 행동 결과가 나열되어 있습니다.
프로그라눌린 기반 모델(GRN)
마우스 모델 | 유전학 | 병리학 | 운동 기능 | 행동 |
동형 접합 프로그라눌린-결핍(GRN-/-) | 프로그라눌린의 완전한 손실. | 리소좀 기능 장애, 신경염증, TDP-43 응집체. | 명백한 운동 결손 없음. | 강박적인 몸단장, 사교성 감소, 해마 학습은 보존됨. |
이형접합 프로그라눌린-널(GRN+/-) | 하나의 기능적 사본; 야생형 프로그라눌린의 30-50%. | 최소한의 신경 병리. | 명백한 운동 결손이 없습니다. | 사회적 결함, 공포 조절 장애, 과잉 행동, 반복적 행동 증가. |
인간화 프로그라눌린 결핍(GRN-/-; GRNtg) | GRN-null 배경에 인간 GRN의 단일 사본. | GRN+/-와 유사한 경미한 미세아교증. | 명백한 운동 결손이 없음. | 과잉 행동, 반복 행동 증가. |
프로그라눌린(GRN) 결핍과 관련된 확립된 FTD 마우스 모델 요약. 이 표에는 유전적 전략, 관련 신경 병리(리소좀 기능 장애 및 TDP-43 병리 포함), 운동 능력 변화 및 행동 표현형이 자세히 나와 있어 질병 발병 기전 및 중재 접근법에 대한 연구에 도움이 됩니다.
AAV 유도 FTD 모델의 장점은 무엇인가요?
AAV 기반 접근법은 FTD와 같은 신경 퇴행성 질환을 모델링하기 위한 빠르고 유연하며 정확한 플랫폼을 제공합니다 (Lunev, 2022; Aliev, 2025):
신속하고 유연합니다: AAV 전달은 번식 요구 사항을 피하고 실험 일정을 단축하며 기존 형질 전환 또는 녹아웃 라인과 결합할 수 있습니다. 처리량이 높은 연구를 통해 약물 스크리닝이 가능합니다.
표적 발현: AAV 벡터는 시간적으로 제어할 수 있고 재현성이 높은 지역 및 세포 유형별 유전자 발현을 가능하게 합니다.
실험 정밀도: 성체 동물의 유전자 전달은 발달 장애를 최소화하고 개입 전에 기준 표현형을 확인할 수 있습니다.
안전성: 재조합 AAV는 비병원성이며, 분열하지 않는 세포를 효율적으로 전달하고, 장기적인 형질전환 유전자 발현을 지원합니다.
요약하면, AAV 유도 FTD 모델은 전임상 연구를 가속화하고 질병 메커니즘을 해부하고 치료 전략을 평가할 수 있는 강력한 플랫폼을 제공합니다.
AAV 유도 모델은 맞춤형 질병 모델을 빠르고 정확하게 생성하여 표적 유전자 발현, 높은 실험 재현성 및 중개 신경 퇴행성 연구를 위한 강력한 안전성 프로파일을 지원합니다.
FTD 연구를 지원하는 실생활 이미징 기술에는 어떤 것이 있나요?
신경 영상은 조기 진단을 위한 비침습적 바이오마커와 질병 진행에 대한 종단적 통찰력을 제공함으로써 FTD에 대한 이해를 증진하는 데 중요한 역할을 합니다. 구조적 자기공명영상(MRI), [18F]플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영([18F]FDG PET), 확산 텐서 영상(DTI), 휴식 상태 기능적 MRI(rs-fMRI) 등의 기술은 위축, 저대사 및 네트워크 파괴의 하위 유형별 패턴을 일관되게 밝혀냈습니다.
BvFTD에서 구조적 MRI와 FDG PET는 일반적으로 전전두엽 피질과 전측두엽에서 뚜렷한 위축과 대사 저하가 나타나며, 후측 뇌 영역은 상대적으로 보존됩니다 (Bruun, 2019; Peet, 2021). 뇌 용적 손실은 임상적 발병보다 먼저 나타날 수 있으며, 특히 전두엽에서 매년 최대 3%의 비율로 진행될 수 있습니다. 전두엽 위축은 실행 기능 장애와 관련이 있으며, 측두엽 변성은 일시적 기억 장애와 관련이 있습니다(Ghetti, 2015; Whitwell, 2019). DTI 연구에서는 행동의 심각성과 상관관계가 있는 전전선조체와 전전시상의 백질 변성이 밝혀졌습니다. 휴식 상태의 fMRI는 행동 및 집행 기능 장애에 해당하는 전두엽 네트워크 내 연결성 감소를 보여줍니다. FTD가 진행됨에 따라 연결성 감소는 전두엽, 기저핵, 등쪽 주의력 시스템을 포함한 더 광범위한 네트워크로 확장됩니다 (Ferreira, 2022).
FTD 마우스 모델의 전임상 이미징은 인간 병리의 많은 특징을 요약합니다. RTg4510 타우병증 마우스에서 구조적 MRI는 연령에 따른 피질 및 해마 위축을 감지하는 반면, DTI는 2.5개월 초에 초기 백질 장애를 식별하고 8개월이 되면 무질서한 축삭 구조가 분명해집니다 (Sahara, 2017). TDP-43Q331K 녹인 모델은 전두엽, 내측, 운동, 안와, 대상 피질과 치상회 및 시상에서 위축을 나타냅니다. 이러한 변화는 초기 단계의 루게릭병-FTD와 C9orf72, MAPT 또는 GRN 돌연변이를 가진 환자에서 관찰되는 패턴을 반영합니다. 이 마우스의 심실 비대는 49.7%에 달하며, 이는 인간 유전자 FTD 보균자에서 관찰되는 전조 증상 패턴을 반영합니다 (Lin, 2021).
세로 [18F] FDG PET를 사용한 TDP-43A315T 모델의 보완적 대사 이미징은 포도당 대사의 영역별 변화를 보여 주며, 이는 인간 ALS-FTD와 거의 유사합니다. 저대사 현상은 일측 운동 및 체성감각 피질과 선조체에서 관찰되며, 이는 시냅스 및 미토콘드리아 기능 장애 또는 신경세포 손실을 반영할 가능성이 높습니다. 이와 대조적으로, 양측 흑질, 망상핵, 편도체 핵에서 과대 대사가 감지되어 신경 염증과 미세아교세포 활성화를 나타낼 수 있습니다. 이러한 결과는 초기 루게릭병-FTD의 기능적 바이오마커, 특히 루게릭병 환자의 약 98%에서 나타나는 국소적이고 비대칭적인 운동 기능 장애의 발병과 일치합니다 (Weerasekera, 2020).
바이오스펙티브의 완전 자동화된 이미지 처리 파이프라인인 PIANOTM은 FTD 연구에서 구조 및 확산 MRI를 분석하는 데 사용되었습니다. 이 플랫폼은 필요한 임상시험 참가자 수를 최소화하면서 통계적 파워를 유지하면서 질병별 중재 타겟팅을 가능하게 합니다. 연구에 따르면 구조, 확산, 대사 데이터를 결합한 멀티모달 이미징은 임상시험에서 감별 진단, 질병 모니터링, 환자 계층화를 위한 강력한 도구를 제공합니다 (Whitwell, 2019).
더 자세한 내용은 혁신 프레젠테이션을 참조하세요: 전두측두엽 치매(FTD) 및 MRI 뇌 위축,확산 MRI 및 전두측두엽 치매(FTD), 신경 퇴행 마우스 모델에서의 뇌 위축 분석을 참조하세요.
자주 묻는 질문
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