ALS小鼠模型用于药物研发

许多研究小组都报告了在ALS小鼠模型中使用活体成像测量法 的情况。以下是对部分研究的简要总结，重点介绍了多种不同的临床转化成像模式。

我们Biospective小组定期进行结构磁共振成像（MRI）研究，以评估rNLS8小鼠模型中的局部脑萎缩。我们已经证实运动皮层体积和皮质厚度减少。我们还使用计算机断层扫描（CT）成像来测量hTDP-43小鼠模型中的纵向肌肉萎缩。我们发现，使用这种非侵入性方法，腓肠肌的肌肉质量明显减少。

hTDP-43ΔNLS转基因小鼠模型中使用了扩散张量成像（DTI）和神经元突起取向弥散和密度成像（NODDI），结果显示细胞内水信号、取向弥散和DTI指标明显增加。该小组还使用动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）技术证明了该模型中 淋巴管功能受损，该技术可追踪注射到大脑延髓池中的钆基磁共振成像造影剂的清除情况。

在hTDP-43ΔNLS转基因模型中，MRI显示脑脊液空间随着时间的推移逐渐增大，而与野生型（WT）小鼠相比，脑容量明显下降 。此外，质子磁共振波谱^（1H-MRS）观察到TDP43和WT小鼠之间存在显著差异，包括NAA、Cho和Glx。

^{在TDP-43Q331K/Q331K突变小鼠} 模型中，结构核磁共振成像显示脑实质体积减少（皮质、皮质下和小脑区域体积减少），而总心室容积增加。

^{在TDP-43G298S ALS转基因小鼠模型}中进行了纵向DTI研究，结果显示皮质（M1/M2）和胼胝体微结构紊乱，而皮质脊髓束未受影响。

在^{TDP-43A315T转}基因小鼠中，[18F]FDG正电子发射断层扫描（PET）显示，与非转基因对照组相比，3至7个月大的小鼠运动皮层和体感皮层的葡萄糖代谢显著降低，而覆盖双侧黑质、网状核和杏仁核的区域代谢则升高。该小组还使用磁共振波谱（MRS）来研究大脑的生物化学，并发现^{TDP-43A315T转基因小鼠}的运动皮层和后脑中的谷氨酸+谷氨酰胺（Glx）和胆碱水平与对照组相比发生了显著变化。

通常在TDP-43小鼠模型的脑脊液（CSF）中分析神经丝轻链（NfL；NF-L），以评估神经退行性病变和/或轴突损伤。还可以测量一系列其他“生物标记物”（例如TDP-43水平、细胞因子、神经递质）。限制因素是从小鼠身上采集的脑脊液量较少。在Biospective，每次采集脑脊液通常约为10微升。我们还开发了活体采集脑脊液的能力，从而能够在研究过程中多次采集脑脊液，并促进多种疾病标记物的分析。

有几种方法。最常见的方法是获得湿肌肉质量。这种方法的缺点是它是横截面（死后）的，并且根据特定肌肉的解剖，可能会产生不同的结果。在研究中使用雄性和雌性小鼠时，还必须注意横截面测量，因为雄性小鼠的肌肉质量通常比雌性小鼠大。在研究中纳入年龄匹配的雄性和雌性小鼠的横截面肌肉重量可能会产生很大的生物学差异，从而掩盖药物的重要作用。

我们使用计算机断层扫描（CT）成像技术，结合可靠的自动图像分割方法。这种非侵入性方法可以对同一只动物进行纵向测量，并对不同肌肉进行精确、可重复的测量，从而减少变异性，最大限度地提高识别肌肉萎缩潜在治疗效果的潜力。

样本量取决于模型的生物学变异性和测量方法学上的差异性。在我们的研究中，我们使用TDP-43 ΔNLS小鼠模型，通常每组使用10-15只小鼠。

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肌萎缩性侧索硬化症（ALS）：又称 卢伽雷氏症，是最常见的运动神经元疾病，会影响上、下运动神经元。这种致命的神经肌肉疾病的特点是，运动、说话、进食和呼吸所需的肌肉逐渐无力。

脑萎缩 ：整个大脑或大脑区域体积或厚度减少 。

复合肌肉动作电位（CMAP）：所有受刺激运动终板的动作电位总和。

运动单位数量评估（MUNE）：一种用于评估肌肉内有效运动单位数量的技术。

核定位信号（NLS）：一种短肽，有助于将蛋白质从细胞质转运到细胞核。

神经肌肉疾病：影响 控制随意运动的肌肉的神经以及将感觉信息传递给大脑的神经的疾病 。

神经变性 ：导致神经元丢失的 复杂、多因素过程 。

神经丝轻链（NfL；NF-L ）：神经丝的四个 亚基之一 ，是神经元中提供结构和形状的蛋白质；血液和脑脊液中的神经丝轻链水平可作为神经轴突损伤的标志物。

时空模式 ：具有空间和时间成分的模式 。

跨反应性43 kDa DNA结合蛋白（TDP-43 ）：一种高度保守的核RNA/DNA结合蛋白，由TARDBP基因编码，参与RNA加工的调节。

翻译生物标记：一种 在动物模型和人体中均可测量的生物状态或过程的 可靠指标 。