前頭側頭型認知症（FTD）のマウスモデルに関するガイド

Q: FTD研究にマウスモデルが使われるのはなぜか？

マウスモデルは、分子レベル、細胞レベル、行動レベルで疾患メカニズムをin vivoで解析できるため、FTDの研究には不可欠である。遺伝子操作により、ヒトの突然変異を再現し、前臨床治療試験を行うことができる。マウスモデルはまた、バイオマーカーの発見や、画像診断または体液ベースの診断ツールの開発にも役立っている。ヒトFTDの完全な再現ではないが、疾患の進行や潜在的な介入を研究するための制御されたシステムを提供する。

Q: FTDマウスモデルでは、どのような行動領域が研究されているのか？

主な行動領域は以下の通り：社会的行動： 社会的な引きこもりや抑制を測定する。遂行機能：記憶、学習、意思決定を評価する。情動処理：恐怖、不安、抑うつ様行動に対する反応を評価する。運動機能：協調性、筋力、運動能力を検査する。認知的柔軟性：衝動性、忍耐力、適応性を評価する。

Q: FTDの行動領域を研究するためには、どのような種類の検査が用いられるのか？

社会行動：三室社会的相互作用、パーティションテスト、直接社会的相互作用、社会的新奇性テスト。反復行動：ビー玉埋め、セルフグルーミング、巣作り。実行機能：T字迷路、Y字迷路、注意セットシフト課題。情動処理：恐怖条件付け、高架式プラス迷路、オープンフィールドアリーナ。運動機能：ロータロッド、握力、歩行分析、合掌テスト。認知的柔軟性：逆転学習、タッチスクリーンオペラントシフトテスト。

Q: FTDマウスモデルにおいて、バイオマーカーやイメージング技術はどのように利用されているのか？

バイオマーカーや画像診断ツールは、疾患の進行をモニターし、初期の病態を検出し、治療効果を評価するために使用される。MRI：脳の萎縮や構造変化を検出する。PETイメージング：タウや神経炎症を標的とするトレーサーを用いる。体液バイオマーカー：脳脊髄液（CSF）および血漿中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）を測定する。Biospective社では、疾患モデルの血液および髄液中のNF-Lバイオマーカー検査を実施しています。詳細はこちらをご覧ください：動物モデルの血漿および髄液中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）。

Q: FTDに最もよく関連する遺伝子は何か？

家族性FTDまたは散発性FTDに最も頻繁に関与する遺伝子は以下の通りである：MAPT（微小管関連タンパク質タウ）：タウオパチーにつながる。GRN（プログラニュリン）：ハプロ不全によりTDP-43を引き起こす。C9orf72（第9染色体オープンリーディングフレーム72）：FTDと筋萎縮性側索硬化症（ALS）の両方に関連するヘキサヌクレオチド反復の拡大。

科学リソース

前頭側頭型認知症（FTD）のマウスモデルに関するガイド

前頭側頭型認知症研究において用いられる動物モデルに関する包括的な概要を提供するリソースです。これには、遺伝的および病理学的疾患メカニズムも含まれます。

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最終更新日: 2026年2月24日

著者: Silvana Cervantes Yepez, Ph.D., Alexa Brown, Ph.D., and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

前頭側頭型認知症（FTD）とは何か？

臨床的特徴とサブタイプ

前頭側頭型認知症（FTD）は一般的な認知症であり、特に65歳未満で発症する。アルツハイマー病（AD）が早期発症認知症の最も一般的な原因であり、血管性認知症、前頭側頭葉変性症（FTLD）がこれに続く（Vieira, 2013）。FTDは、前頭葉と側頭葉の進行性変性に伴う、臨床的にも病理学的にも異質な神経変性症候群群である。臨床的には、FTDは根本的なFTLD病態の症状発現を表し、行動、実行機能、および/または言語における進行性の障害を特徴とする(Root, 2021)。

FTDは、発症時の優勢な症状に基づいて、異なる臨床症候に大別される。最も一般的な症状はFTDの行動変型(bvFTD)で、症例の約60～80%を占める。FTDの行動変容型は、行動抑制、無気力、強迫的または定型的行動、洞察力の喪失など、人格および社会的行動の早期かつ進行性の変化を特徴とする。疾患の進行に伴い、患者は言語障害、パーキンソン病の特徴、または運動ニューロン疾患（MND）を発症することもある。

FTDの2つの主な言語変異は、原発性進行性失語症（PPA）の傘下に分類される：

意味変異型PPA（svPPA）は、単語の理解障害、物や顔の認識の低下など、意味知識の進行性喪失を特徴とする。典型的な患者は、流暢だが空虚な発話と重度の無口症を呈する。
非流暢性/構文変化型PPA（nfvPPA）は、非流暢で努力性の発話によって定義される。臨床的特徴には、話し言葉や書き言葉の非文法性、および発話失行（言葉の産生を妨げる運動計画障害）が含まれることがある（Whitwell, 2019）。

FTDの臨床スペクトラムと遺伝的基盤に関する理解は進んでいるものの、現在、承認された疾患修飾療法はない。既存の治療法は対症療法であり、疾患の進行を変化させるのではなく、行動や認知症状を管理することを目的としているため、強固な前臨床モデルの必要性が浮き彫りになっている。

神経病理学と遺伝学

FTDは神経病理学的に不均一であり、微小管関連蛋白タウ、TAR DNA結合蛋白43(TDP-43)、融合肉腫(FUS)の3つの蛋白の異常凝集によって定義されるのが最も一般的である。FTDは優勢な病理学的蛋白質に基づいて、FTLD-tau、FTLD-TDP、FTLD-FUSに亜分類される。

重要なことは、臨床症状からその根底にある分子病態を予測することはできないということである。例えば、bvFTDは3つの主要な病型のいずれかと関連している可能性がある。対照的に、svPPAはFTLD-TDPと最も一貫して関連しているが、nfvPPAはFTLD-tau病態と主に関連している。

FTD症例のかなりの割合が家族性であり、典型的な常染色体優性遺伝パターンに従う。最も頻繁に関与する遺伝子は、MAPT、GRN（プログラヌリン）、およびC9orf72のGGGGCC六塩基反復拡張である。MAPTの変異はFTLD-tauと関連しているが、GRNと C9orf72の変異はともにFTLD-TDP病態と関連している。GRNと C9orf72の保因者は、言語障害、パーキンソニズム、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、より広範な表現型変異を示すことが多い（Whitwell, 2019）。

FTDの神経病理学的特徴の詳細については、リソースをご覧ください：前頭側頭型認知症の神経画像と臨床試験」をご覧ください。

FTDとALSは神経変性疾患の連続体として存在し、遺伝的、臨床的、病理学的特徴が重複していることが現在広く認識されている。両疾患の最も顕著な遺伝的関連はC9orf72の反復拡大であり、TARDBP、SQSTM1、UBQLN2、CHMP2B、CHCHD10、 VCPの変異は頻度が低く、病因スペクトルが共有されていることをさらに裏付けている(Lopez-Herdoiza, 2023; Genin, 2024)。

ALSの詳細については、こちらのリソースを参照されたい：創薬のためのALSモデルガイドをご覧ください。

なぜマウスがFTDの動物モデルとして使われるのか？

FTDの臨床的および病理学的な多様性を考慮し、FTDの主要な分子学的および神経病理学的特徴を再現するために、さまざまなトランスジェニックおよびAAVを介したマウスモデルが開発されてきた。マウスは、遺伝的に扱いやすく、神経回路が保存されており、詳細な分子、細胞、および機能的研究に適しているため、FTD研究において最も広く使用されている動物種である。ほとんどのFTDマウス系統は、疾患関連変異またはタンパク質を発現するように操作されており、FTDの病因に関連する遺伝子およびタンパク質レベルでのメカニズム研究が可能である(Ahmed, 2017)。

FTDは主に、前部島皮質、前部帯状皮質、腹側線条体、扁桃体、視床背内側、視床下部、および視蓋周囲灰白、黒質、腹側被蓋野を含むいくつかの脳幹核を含むサリエンスネットワークに影響を及ぼす。これらの相互連結領域は、痛み、空腹感、喉の渇き、自律神経調節、報酬処理、動機づけ、恐怖反応などの基本的な生理的・行動的プロセスを支配している。重要なことは、このネットワークのコア構造と結合性は、種を超えて高度に保存されていることであり、FTDに関連した回路機能障害の重要な側面のモデルとしてマウスを用いることができる（Roberson, 2012）。

FTDで影響を受ける行動領域とマウスモデルとの関連性

FTDで障害されるいくつかの行動領域は、保存された神経解剖学的回路に依存しているため、検証された行動パラダイムを用いてげっ歯類で部分的にモデル化することができる(Kesner, 2011; Bizon, 2012; Roberson, 2012; Hamilton, 2015; Mora, 2023)：

社会的機能障害： FTDにおける社会的関与の低下と共感の喪失は、内側前頭前皮質（PFC）の機能障害と関連している。背内側PFCが関与する変異マウスでも同様の障害が観察される。前帯状皮質（FTDにも関与）は、げっ歯類の共感行動と社会的行動の調節に重要な役割を果たしている。
反復行動：ある種のノックアウトマウスモデルで観察される病的なグルーミングや定型行動は、FTDでみられる強迫行動や反復行動と類似している。これらの行動には、両方の動物種で関与している線条体が中心的な役割を果たしている。
感情調節障害： FTD患者は、扁桃体の萎縮と関連して、否定的な感情に対する反応が鈍くなることが多い。同様に、扁桃体の機能が障害されたマウスは恐怖の条件付けに障害を示し、これらのモデルの翻訳的価値を裏付けている。
実行力の欠如：計画、意思決定、作業記憶における進行性の障害はFTDの中心的な特徴であり、背外側PFC、前帯状皮質、内側PFC、基底核の機能障害が関与している。FTDマウスモデルにおいても、PFC-線条体-視床の回路が障害されると、同様に実行機能障害が生じる。これらの障害は、T字迷路、Y字迷路、注意セットシフティングパラダイムなどの課題を用いて一般的に評価される。
認知的柔軟性：FTDにおける注意や行動の転換の困難さ、および硬直した思考は、眼窩前頭皮質（OFC）、PFC、視床内側背側、および大脳基底核と関連している。OFCの萎縮は、FTD患者とげっ歯類モデルの両方において、行動の柔軟性の欠如と関連している。認知的柔軟性の欠如を測定するために、反転学習とタッチスクリーンオペラントシフトテストが用いられている。
運動機能障害： 運動症状は、特にFTD-ALSスペクトラムや、運動皮質(一次および補足運動野)、基底核、脳幹運動経路が関与するタウ変異を伴うFTDで発現する。FTDのげっ歯類モデルでは、運動表現型は皮質および基底核の変性と関連している。運動機能低下の定量化には、ロータロッド運動、握力、歩行分析、合掌が一般的に用いられている。

疾患の進行を追跡するために一般的に用いられている行動学的および運動学的検査法については、以下を参照のこと：運動・感覚機能検査および睡眠・認知機能検査を参照のこと。

反復行動、社会的相互作用、感情的反応性の測定など、FTDマウスモデルの包括的な行動評価は、疾患修飾療法の前臨床評価において強固なエンドポイントを提供する。

FTD研究におけるマウスモデルの重要な考察

FTDのマウスモデルは主に、社会的引きこもり、抑制不能、強迫行為、定型化した運動パターンなど、bvFTDの中核的な行動特徴を再現するように設計されてきた。bvFTDはFTDの中で最も有病率の高いサブタイプであり、PPAの約4倍の頻度で発症するため、このような焦点は実用的かつ臨床的に適切である(Hogan, 2016)。

このような前臨床モデルは、疾患メカニズムの解明、罹患した神経回路のマッピング、および利用しやすく十分に特性化された系内での潜在的治療標的の同定に非常に有用であることが証明されている。しかし、言語優位型のFTD-svPPAとnfvPPA-をモデル化することは、依然として大きな課題である。これらの症候群は、げっ歯類の脳に直接的なホモログを持たない複雑な言語・意味ネットワークに依存しているため、言語関連の障害をマウスで完全に再現することは不可能である。

そのため、前臨床研究では、FTDで強固に障害され、かつ動物モデルで実験的に扱いやすい行動学的側面に重点を置いてきた。げっ歯類系の限界に対処するため、研究者たちは、人工多能性幹細胞（iPSC）由来のニューロン、脳オルガノイド、患者の神経画像研究など、ヒトをベースとした補完的アプローチを統合して、言語および意味ネットワークの病理学的側面を研究することが増えている（Roberson, 2012; Whitwell, 2019）。

このような制約があるにもかかわらず、マウスモデルはトランスレーショナルリサーチのパイプラインに不可欠な要素であり続けている。マウスモデルは、FTDの初期の細胞および回路レベルのメカニズムに関する重要な洞察を提供し、in vivoで候補治療薬を評価するための強固なプラットフォームを提供する。

前臨床研究で使用される主なFTDマウスモデルは何ですか？

タウに基づくモデル（MAPT）

タウ遺伝子（MAPT）の変異は、GRNや C9orf72の変異と並んでFTDの主要な遺伝的原因である。FTDに関連する40以上のMAPT 変異が同定されており、そのほとんどは微小管結合領域内のミスセンス変異である。これらの変異は、微小管の安定化を低下させることによる機能喪失効果と、タウの凝集とリン酸化の亢進による機能亢進効果の両方をもたらす(Roberson, 2012)。

P301SやP301Lを含むヒトタウの変異型は、FTD with parkinsonism-17（FTDP-17）のようなタウオパチーに関連している。

Biospective社では、複数のアプローチを用いてタウマウスモデルを作製している：

タウプレフォームドフィブリル（PFF）シード：病理学的タウをin vivoで増殖させることができ、タウの拡散と凝集の研究が容易になる。モデルについてはこちらをご覧ください：タウ線維拡散モデル。
AAV-hTauデリバリー： 成体C57BL/6マウスの脳内にAAVベクターを注入すると、リン酸化タウ凝集体、行動機能障害、in vivoMRIで検出可能な脳萎縮など、ヒトタウオパチーの主要な特徴が再現される。このアプローチにより、比較的短い時間枠でリードアウトを生成することができる。インタラクティブな画像プレゼンテーションはこちら：AAVタウマウスモデル

主なタウマウスモデル

rTg(TauP301L)4510
このモデルは、海馬や新皮質を含む前脳にヒトP301Lタウ変異を発現し、ドキシサイクリンを用いて遺伝子発現を制御できる。このマウスは加齢に伴う神経原線維変化（NFT）形成を示し、前脳の顕著な萎縮と神経細胞の消失を伴う。
行動マウスは初期に多動と不安様行動の減少を示し、次いで生後4ヶ月頃から空間記憶障害が始まり、特徴的な合掌反射を含む運動障害が進行する(Lewis, 2000; Ramsden, 2005; Pennanen, 2006)。
^AAV-TauP301L
このモデルでは、ヒトP301LタウがAAVベクターを用いて頭蓋内に投与され、標的脳領域で広範囲にタウが発現する。このアプローチにより、タウのリン酸化亢進、前タングルの形成、成熟NFTの形成、ジストロフィー神経突起の形成、神経炎症反応が起こる。
行動マウスは、海馬と扁桃体に依存する回路の機能障害を反映して、多動、抑制解除、恐怖条件付けの障害、記憶障害を示す（Cook, 2015; Silva-Llanes, 2025）。

AAV-^TauP301Lマウスモデルにおける広範なヒトタウ発現（パネルB、E）は、rTg4510マウスで観察された分布（パネルC、F）を忠実に反映している。図はCreative Commons Attribution Licenseの下、 Cookら（Cook, 2015）より転載。

P301Sタウ
このトランスジェニックモデル（PS19マウスなど）はヒトP301Sタウ変異を発現しており、広範なNFT病態に先行して出現する早期発症の行動・認知障害を特徴とする。シナプス機能障害は早ければ生後3ヵ月で観察され、その後9～12ヵ月までに進行性のタウ蓄積、神経細胞喪失、脳萎縮が起こる。
行動：初期の表現型には、多動と不安様行動の減少が含まれ、モリス水迷路では空間記憶障害が検出される（Takeuchi, 2011）。
プロアグリゲーション・タウ（hTau40、ΔK280）
このモデルでは、β構造の形成とタウの凝集を促進するΔK280変異を持つ全長ヒトタウの凝集促進変異体の前脳発現を制御可能にしている（Eckermann, 2007）。明らかな神経細胞喪失は観察されないが、マウスは顕著なシナプス欠損と長期増強の減少を示す。
行動：遺伝子発現が長期化すると、マウスは重度の学習・記憶障害を起こすが、運動機能は無傷である(Van der Jeugd, 2012)。
MAPT P301S;Int10+3;S320Fノックイン
このトリプル変異ノックインモデルは、強固で早期のタウ病態、病的タウの進行性蓄積、シナプス消失、海馬、視床下部、扁桃体における重度の萎縮を示し、アストログリオーシスを伴う。
行動：マウスは不安の増大、反復行動や定型行動、持続的注意力の低下、無気力様行動、学習や行動の柔軟性の障害を示す（Morito, 2025）。

TDP-43に基づくモデル

TDP-43陽性封入体は、FTDにおける最も一般的な病理学的基質である（FTD-TDP）。TDP-43は核内RNAおよびDNA結合タンパク質であり、RNAのプロセシングと制御に関与している。TARDPBの病的変異は、TDP-43の核から細胞質への誤局在を引き起こし、その結果、核機能の喪失と有害な細胞質機能の獲得を併発する（Roberson, 2012）。

Biospective社のTDP-43ΔNLS（rNLS8）マウスモデルの詳細はこちら。

主なTDP-43マウスモデル

TDP-43 Q331Kトランスジェニック
このモデルは、ヒトTDP-431K変異をマウスプリオンプロモーター下で発現させ、ほぼ生理的な発現レベルと内因性マウスTDP-43のダウンレギュレーションをもたらします。タンパク質は主に核内にとどまり、古典的な細胞質凝集体を形成しない（Wong, 2020; Watkins, 2021）。
行動：マウスは震え、異常歩行、筋肉量の減少、前頭皮質を介する認知障害を起こすが、海馬依存性の記憶はほぼ維持される(Wong, 2020; Watkins, 2021)。
TDP-43 Q331Kノックイン
この生理学的に適切なモデルでは、過剰発現のアーチファクトを避けるために、Q331K変異を内在性マウスTARDBP遺伝子に導入している。このモデルは、広範なミクログリアの活性化とともに、前頭葉および内嗅皮質や海馬の萎縮を含む、ALS-FTDで見られる主要な脳の構造変化を再現している（White, 2018; Lin, 2021）。
行動：マウスは学習、注意、記憶に障害を示す（White, 2018; Lin, 2021）。

In vivo磁気共鳴画像法（MRI）により、^TDP-43Q331K/Q331Kノックインマウスでは、年齢をマッチさせた野生型対照マウスと比較して、局所的な脳容積の減少（寒色）と脳室の拡大（暖色）が認められ、ヒトのALS-FTD病態を反映する構造的変化が強調されている。図はCreative Commons Attribution Licenceの下、 Linら（Lin, 2021）より転載。

CamKIIa-hTDP-43NLSmの接種
このモデルは、CAMKIIaプロモーター下でヒトTDP-43の細胞質誤局在型を発現するトランスジェニックマウスを使用し、病的TDP-43抽出物の接種後のTDP-43の播種、凝集、増殖を調べることができる（Porta, 2018）。
AAV-TDP-43モデル（AAV5、AAV8、AAV9）
TDP-43変異体のAAVを介した送達により、領域特異的な細胞質凝集または過剰発現が誘導され、皮質脊髄路変性、視床下部萎縮、運動機能障害、社会的行動障害、神経筋病理などの特徴が再現される（Jackson, 2015; Bergh, 2025; Mori, 2025）。

C9orf72リピート拡大モデル

C9orf72のヘキサヌクレオチド（G4C2）反復拡大は、家族性FTDおよびALSの最も一般的な遺伝的原因である。疾患の病態は、毒性RNA巣の形成、ジペプチドリピート（DPR）タンパク質の凝集、およびハプロ不全から生じ、これらは共にオートファジーと神経炎症制御を障害する（Batra, 2017; Lopez-Herdoiza, 2023）。

神経変性におけるオートファジーの役割について詳しくは、リソース：オートファジーと神経変性疾患をご覧ください。

主要なC9orf72マウスモデル

AAV(G4C₂)⁶⁶およびAAV(G₄C2)¹⁰²
拡張G4C2リピートの頭蓋内投与により、RNA病巣、DPR凝集塊、皮質ニューロン喪失、グリオーシス、神経筋接合部（NMJ）異常が誘導される。
行動マウスは不安様行動の増加、社会性障害、運動協調運動障害、記憶機能障害を示す（Chew, 2015; Herranz-Martin, 2017）。
BAC-C9-500
このモデルは細菌人工染色体を用いて500個のヒトG4C2リピートを発現させ、広範なDPR凝集、TDP-43病理、広範な神経細胞喪失、グリオーシスをもたらす。
行動マウスは不安様行動、運動障害、合掌、後肢麻痺を起こす（Liu, 2016）。
miR- C9orf72ノックダウン
レンチウイルスを介したC9orf72のノックダウンは、患者のハプロ不全を模倣し、オートファジーの欠損、細胞質TDP-43の蓄積、シナプス消失、後期の神経筋接合部異常を引き起こす。
行動マウスは社会的相互作用障害、うつ病様行動を示す(Lopez-Herdoiza, 2023)。

Biospective社は、業界をリードする神経筋接合部の染色と神経支配と脱神経の画像解析を提供している。詳細はこちらをご覧ください：動物モデルの筋標本の神経筋接合部（NMJ）分析。

GRN（プログラヌリン）モデル

プログラヌリンは主にミクログリアによって産生されるリソソームタンパク質であり、正常なリソソーム機能に必須である（Root, 2021）。GRNの変異はFTD症例の約5％を占め、プログラヌリンのハプロ不全または機能喪失をもたらす。

主なGRNマウスモデル

GRN^-/-（ホモ接合体）
プログラヌリンの完全欠損は、重度のリソソーム機能障害、リポフスチン沈着、ミクログリオーシス、アストログリオーシスを引き起こす。
行動マウスは強迫的なグルーミングと社交性の低下を示すが、海馬依存性の学習と記憶は後期まで維持される(Kashyap, 2023; Life, 2023)。
GRN^+/-（ヘテロ接合体）
プログラヌリンの部分欠損では、神経病理は比較的軽度であるが、シナプス異常と行動異常は測定可能である(Filiano, 2013; Kashyap, 2023; Life, 2023)。
行動：マウスは著しい社会性障害、恐怖条件付けの障害、多動性、反復掘り返し行動の増加を示す(Filiano, 2013; Kashyap, 2023; Life, 2023)。
ヒト化GRN^-/-;GRNtg
このモデルはマウスのプログラヌリンヌルバックグラウンド上にヒトGRN遺伝子を1コピー発現させたもので、ヘテロ接合体の表現型に酷似しており、軽度のミクログリオーシスが低年齢で出現する。
行動マウスは多動と反復掘りの増加を示す(Life, 2023)。

前頭側頭型認知症（FTD）マウスモデルの包括的概観：遺伝学、病理学、行動表現型

タウに基づくモデル（MAPT）

マウスモデル	遺伝学	病理学	運動機能	行動
バイオスペクティブのAAV-hTauモデル	成体マウスの黒質（SNc）において、野生型（2N4R）ヒトタウをAAVを介して片側過剰発現させた。	SNcニューロンにおけるリン酸化タウ封入体；SNドパミン作動性ニューロンの大幅な喪失とそれに伴う線条体変性；SNcにおける顕著なミクログリオーシスとアストログリオーシス；SNc、線条体および中脳の萎縮。	SNcへの片側注射による顕著な運動障害（非対称性運動機能障害）。	SNcを標的とすると、短期的には有意な認知障害は観察されず、主に運動表現型が生じる。
Biospective社の前形成フィブリル（PFFs）タウモデル	PS19(P301S)タウ・トランスジェニックバックグラウンド；海馬とその上の皮質にヒトタウPFFsを定位注射。	広範なタウ病態が、注射部位から明確な時空間パターンで広がっている；顕著なミクログリオーシス／アストログリオーシス。	明らかな運動障害はない。	顕著な認知障害なし。
rTg(TauP301L)4510 トランスジェニック	前脳（海馬および新皮質）に発現するヒトP301Lタウ、ドキシサイクリンで制御可能。	マウスは加齢に伴うNFT形成、前脳の肉眼的萎縮、重度の神経細胞消失を示す。	後期には歩行と後肢の合掌反射が低下する。	初期の空間参照記憶障害は加齢とともに悪化し、重度の認知機能低下。
AAV-TauP301L	ヒトP301LタウをAAV頭蓋内ベクターで投与。	タウのリン酸化亢進、凝集、NFT、シナプス機能障害、神経炎症。	明らかな運動障害はない。	多動、抑制解除、探索力の低下、恐怖条件付け、記憶障害。
P301Sトランスジェニック	ヒトP301Sタウが前脳に発現。	シナプス病理、糸状タウ病変、進行性タウ蓄積、神経細胞喪失、脳萎縮。	明らかな運動障害はない。	初期の多動、不安軽減、空間記憶障害。
プロアグリゲーションタウ (hTau40, ΔK280)	ΔK280変異により前脳の凝集促進タウの発現が制御可能。	タウ凝集、リン酸化亢進、β構造形成、海馬スパインシナプスの強い減少。	明らかな運動障害はない。	後期に重度の学習・記憶障害。
P301S; Int10+3; S320Fノックイン	P301S、Int10+3、S320Fを発現するトリプルミュータントノックイン。	進行性のタウ蓄積、シナプス消失、重度の脳萎縮、アストログリオーシス。	明らかな運動障害はない。	不安の増大、反復行動、学習および行動の柔軟性の障害。

タウ(MAPT)変異に基づく、一般的に使用されているFTDマウスモデルの概要。主要な遺伝子の変化、特徴的な神経病理学的特徴（タウ凝集や神経原線維病理を含む）、運動機能の結果、行動表現型を示し、疾患メカニズムや治療戦略の前臨床研究を支援する。

TDP-43TDP-43に基づくモデル（TARDBP）

マウスモデル	遺伝学	病理学	運動機能	行動
rNLS8 (TDP-43ΔNLS) トランスジェニック	NEFH-tTA × tetO-hTDP-43-ΔNLS）核局在シグナルを欠くヒトTDP-43の神経細胞発現を可能にする二重トランスジェニック。	リン酸化凝集体を伴うTDP-43の細胞質へのミスローカライズ；広範な神経変性；NMJ変性；重度のミクログリオーシスとアストログリオーシス；後肢筋萎縮。	誘発後、重度の運動障害が急速に発症する。	主に運動表現型であり、顕著な認知障害は報告されていない。 Biospective社のLow Doxプロトコールは、疾患の進行を遅らせ、生存期間を延長し、治療効果研究のための縦断的評価を可能にする。
TDP-43 Q331Kトランスジェニック	プリオンプロモーター下のヒトTARDBP Q331K。	典型的なTDP-43の細胞質凝集体なしに症状が発現し、タンパク質は核内に留まる。	初期段階の振戦、異常歩行、後肢量減少、筋機能低下。	ワーキングメモリと認知柔軟性の障害；空間学習は保たれる。
TDP-43Q331Kノックイン	内因性TARDBPの生理学的変異。	TDP-43の発現増加、RNAスプライシングの変化、著しい脳萎縮、脳室拡大、広範なミクログリアの活性化。	明らかな運動障害はない。	学習、注意、記憶障害。
AAV5-TDP-43	AAVを介したヒトTDP-43の視床下部への送達。	用量依存的な視床下部の萎縮、核および細胞質内TDP-43封入、代謝異常。	運動活性と協調性の低下。	探索行動の減少、巣作りの減少（無気力様行動）。

TDP-43(TARDBP)変異または制御異常によって駆動される、広く使用されているFTDマウスモデルの概要。この表では、主な遺伝子変異、TDP-43の局在異常や凝集などの特徴的な病理所見、運動障害、メカニズム研究やトランスレーショナル研究に関連する行動異常について概説している。

C9orf72リピート拡大モデル

マウスモデル	遺伝学	病理学	運動機能	行動
AAV(G4C2)66	ヒトG4C2の66回反復をAAVで増幅。	DPR、pTDP-43凝集塊、皮質ニューロン損失、神経炎症。	運動機能低下。	不安増加、社交性障害。
AAV(G4C2)102	ヒトG4C2 102-repeatのAAVによる発現拡大。	RNA病巣、DPR病理、プルキンエ細胞アポトーシス、まばらな細胞質TDP-43凝集体。	協調性の低下、活動性の低下、加齢に伴う歩行の悪化。	作業記憶障害。
BAC-C9-500	500反復のヒトC9orf72を発現するBACトランスジェニック。	広範なDPR凝集、pTDP-43病理、大脳皮質、海馬、脊髄における広範な神経細胞消失；神経炎症。	歩行異常、握力低下、後肢合掌、麻痺。	不安増加。
miR-C9orf72	ハプロ不全を模倣するレンチウイルスノックダウン。	オートファジー-リソソーム機能障害、TDP-43凝集、皮質シナプス密度低下。	筋力低下、神経筋接合部異常（後期）。	初期の社会的相互作用の障害、うつ様行動の増加。

C9orf72反復拡大モデルに基づくFTDマウスモデルの概要。主な遺伝戦略、リピートに関連する病理学的特徴（RNA病巣形成やジペプチドリピート蛋白蓄積を含む）、運動表現型、前臨床治療開発を促進するための行動学的転帰を列挙した。

プログラヌリンベースのモデル（GRN）

マウスモデル	遺伝学	病理学	運動機能	行動
ホモ接合性プログラヌリンヌル(GRN-/-)	プログラヌリンの完全欠損。	リソソーム機能障害、神経炎症、TDP-43凝集。	明らかな運動障害はない。	強迫的グルーミング、社交性の低下；海馬学習は維持される。
ヘテロ接合型プログラヌリンヌル（GRN+/-)	機能的に1コピー；野生型プログラヌリンの30-50％。	神経病理は最小限。	明らかな運動障害はない。	社会性障害、恐怖条件付け障害、多動、反復行動の増加。
ヒト化プログラヌリン欠損（GRN-/-; GRNtg）	GRNヌルバックグラウンドにヒトGRNのシングルコピー。	GRN+/-に類似した軽度のミクログリオーシス。	明らかな運動障害なし。	多動、反復行動の増加。

プログラニュリン（GRN）欠損を伴う確立されたFTDマウスモデルの要約。この表では、遺伝的戦略、関連する神経病理学（リソソーム機能障害およびTDP-43病理学を含む）、運動能力の変化、および行動表現型について詳述しており、疾患の病因および介入アプローチの研究に役立てている。

AAV誘導FTDモデルの利点とは？

AAVベースのアプローチは、FTDのような神経変性疾患をモデル化するための、迅速で柔軟かつ精密なプラットフォームを提供する(Lunev, 2022; Aliev, 2025)：

迅速かつ柔軟： AAVを投与することで、繁殖の必要性がなくなり、実験期間が短縮され、既存のトランスジェニック系統やノックアウト系統との組み合わせが可能になる。ハイスループット研究により薬剤スクリーニングが可能。
標的を絞った発現：AAVベクターは領域特異的、細胞型特異的な遺伝子発現を可能にし、時間的に制御でき、再現性が高い。
実験の精度：成体動物への遺伝子導入は、発生上の混乱を最小限に抑え、介入前のベースライン表現型解析を可能にする。
安全性： 組換えAAVは非病原性であり、非分裂細胞を効率的に導入し、長期間の導入遺伝子発現をサポートする。

要約すると、AAV誘発FTDモデルは前臨床研究を加速し、疾患メカニズムの解明と治療戦略の評価に強力なプラットフォームを提供する。

AAV誘導モデルは、神経変性研究のトランスレーショナルリサーチにおいて、標的遺伝子発現、高い実験再現性、強力な安全性プロファイルをサポートし、オーダーメイドの疾患モデルを迅速かつ正確に作成することができる。

FTD研究を支える生体イメージング技術とは？

早期診断のための非侵襲的バイオマーカーや、疾患の進行に関する縦断的な知見を提供し、FTDの理解を深める上で、神経画像診断は重要な役割を担っている。構造的磁気共鳴画像法(MRI)、[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography ([18F]FDG PET)、拡散テンソル画像法(DTI)、安静時機能的MRI(rs-fMRI)などの手法により、一貫して亜型特異的な萎縮、代謝低下、ネットワーク崩壊のパターンが明らかにされてきた。

bvFTDでは、構造MRIとFDG PETにより、前頭前皮質と前側頭葉の顕著な萎縮と代謝低下が典型的に示され、後脳領域は比較的保たれている（Bruun, 2019; Peet, 2021）。脳容積の減少は、臨床的発症に先行し、特に前頭葉において年率3％の割合で進行する可能性がある。前頭葉の萎縮は実行機能障害と相関し、側頭葉の変性はエピソード記憶障害と関連している（Ghetti, 2015; Whitwell, 2019）。DTI研究では、線条体前葉および視床前葉の白質変性が明らかにされており、これは行動の重症度と相関している。安静時fMRIは、行動障害と遂行機能障害の両方に対応するサリエンスネットワーク内の結合性の低下を示している。FTDが進行するにつれて、結合性の低下は、前頭葉、大脳基底核、背側注意系など、より広範なネットワークにまで及ぶ（Ferreira, 2022）。

FTDマウスモデルの前臨床イメージングでは、ヒトの病態の多くの特徴が再現されている。rTg4510タウオパチーマウスでは、構造MRIにより年齢依存的な皮質と海馬の萎縮が検出され、DTIにより、早ければ2.5ヵ月で早期の白質の無秩序化が確認され、8ヵ月までに軸索構造の無秩序化が明らかになった（Sahara, 2017）。^TDP-43Q331Kノックインモデルでは、前頭皮質、嗅内皮質、運動皮質、眼窩皮質、帯状皮質、歯状回、視床に萎縮が認められる。これらの変化は、ALS-FTDの初期段階や、C9orf72、MAPT、GRN変異を持つ患者で観察されるパターンを反映している。これらのマウスの心室肥大は49.7%に達し、ヒトの遺伝性FTDキャリアで観察される症候前パターンを反映している(Lin, 2021)。

TDP-⁴³A315Tモデルにおける縦断的[18F]FDG PETを用いた相補的代謝イメージングにより、ヒトのALS-FTDに酷似したグルコース代謝の領域特異的変化が明らかになった。代謝亢進は片側の運動野と体性感覚野、線条体で観察され、シナプスやミトコンドリアの機能障害、あるいは神経細胞の消失を反映していると考えられる。対照的に、代謝亢進は両側の黒質、網様体核、扁桃核で認められ、神経炎症やミクログリアの活性化を示唆している可能性がある。これらの所見は、初期のALS-FTDの機能的バイオマーカー、特にALS患者の約98％にみられる運動機能障害の局所的、非対称的発症と一致している（Weerasekera, 2020）。

Biospective社では、当社の完全自動画像処理パイプラインである^PIANOTMをFTD研究における構造および拡散MRIの解析に使用してきた。このプラットフォームは、必要な試験参加者数を最小限に抑え、統計的検出力を維持しながら、疾患特異的介入ターゲティングを可能にする。研究では、構造、拡散、代謝データを組み合わせたマルチモーダルイメージングが、臨床試験における鑑別診断、疾患モニタリング、患者層別化のための強固なツールを提供することが実証されている（Whitwell, 2019）。

さらなる洞察については、イノベーションプレゼンテーションをご覧ください：前頭側頭型認知症（FTD）とMRI脳萎縮、拡散MRIと前頭側頭型認知症（FTD）、神経変性マウスモデルにおける脳萎縮解析。

よくある質問

FTD研究にマウスモデルが使われるのはなぜか？

マウスモデルは、分子レベル、細胞レベル、行動レベルで疾患メカニズムをin vivoで解析できるため、FTDの研究には不可欠である。遺伝子操作により、ヒトの突然変異を再現し、前臨床治療試験を行うことができる。マウスモデルはまた、バイオマーカーの発見や、画像診断または体液ベースの診断ツールの開発にも役立っている。ヒトFTDの完全な再現ではないが、疾患の進行や潜在的な介入を研究するための制御されたシステムを提供する。

FTDマウスモデルでは、どのような行動領域が研究されているのか？

主な行動領域は以下の通り：

社会的行動： 社会的な引きこもりや抑制を測定する。
遂行機能：記憶、学習、意思決定を評価する。
情動処理：恐怖、不安、抑うつ様行動に対する反応を評価する。
運動機能：協調性、筋力、運動能力を検査する。
認知的柔軟性：衝動性、忍耐力、適応性を評価する。

FTDの行動領域を研究するためには、どのような種類の検査が用いられるのか？

社会行動：三室社会的相互作用、パーティションテスト、直接社会的相互作用、社会的新奇性テスト。
反復行動：ビー玉埋め、セルフグルーミング、巣作り。
実行機能：T字迷路、Y字迷路、注意セットシフト課題。
情動処理：恐怖条件付け、高架式プラス迷路、オープンフィールドアリーナ。
運動機能：ロータロッド、握力、歩行分析、合掌テスト。
認知的柔軟性：逆転学習、タッチスクリーンオペラントシフトテスト。

FTDマウスモデルにおいて、バイオマーカーやイメージング技術はどのように利用されているのか？

バイオマーカーや画像診断ツールは、疾患の進行をモニターし、初期の病態を検出し、治療効果を評価するために使用される。

MRI：脳の萎縮や構造変化を検出する。
PETイメージング：タウや神経炎症を標的とするトレーサーを用いる。
体液バイオマーカー：脳脊髄液（CSF）および血漿中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）を測定する。

Biospective社では、疾患モデルの血液および髄液中のNF-Lバイオマーカー検査を実施しています。詳細はこちらをご覧ください：動物モデルの血漿および髄液中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）。

前頭側頭型認知症（FTD）とは何か、アルツハイマー病（AD）とどう違うのか。

FTDは、前頭葉および側頭葉の進行性変性を特徴とする神経変性疾患群である。FTDは早発性痴呆の主要な原因であり、通常、45歳から65歳の間に発症する。主に記憶、海馬、頭頂葉に影響を及ぼすADとは異なり、FTDは主に人格、行動、言語に影響を及ぼす。FTDはまた、ADと比較して、人生の早い時期に出現し、神経病理学および遺伝的危険因子が明確である。

FTDに最もよく関連する遺伝子は何か？

家族性FTDまたは散発性FTDに最も頻繁に関与する遺伝子は以下の通りである：

MAPT（微小管関連タンパク質タウ）：タウオパチーにつながる。
GRN（プログラニュリン）：ハプロ不全によりTDP-43を引き起こす。
C9orf72（第9染色体オープンリーディングフレーム72）：FTDと筋萎縮性側索硬化症（ALS）の両方に関連するヘキサヌクレオチド反復の拡大。

マウスモデルはヒトFTDの症状や病態をどの程度模倣しているのだろうか？

マウスモデルは、蛋白病態、相同な脳領域における神経変性、関連する行動表現型など、FTDの多くの側面を再現している。しかし、脳の構造には種差があるため限界があり、マウスではヒトの複雑な言語や社会的認知を再現することはできない。

FTDの研究にマウスモデルを使うことの主な限界は何ですか？

マウスでは複雑な言語や高度な社会的認知を再現できないなどの限界がある。多くのモデルは単一遺伝子の突然変異に焦点を当てているが、ヒトのFTDは多因子の遺伝子と環境の相互作用が関与していることが多い。

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キーワード

アデノ随伴ウイルス（AAV）： ヒトや他の霊長類（マウス、ラットなど）の細胞に感染する小型ウイルス。ディペンドパルボウイルス 属、パルボウイルス科に属する。AAVは複製不全の非エンベロープウイルスで、4.8kb程度の直鎖一本鎖DNAゲノムを持つ。いくつかの重要な特徴により、AAVは体細胞導入や遺伝子治療のためのベクター作製に魅力的である。

アルツハイマー病：認知機能低下、記憶喪失、行動変化を特徴とする進行性の神経変性疾患。脳内にアミロイドβ斑やタウのもつれが蓄積し、大脳皮質や皮質下領域で神経細胞やシナプスが失われる。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）： ルー・ゲーリッグ病とも呼ばれ、運動ニューロン疾患の中で最も一般的な病型であり、上下の運動ニューロンが侵される。この致死的な神経筋疾患は、動くこと、話すこと、食べること、呼吸することに必要な筋肉の進行性の衰弱を特徴とする。

アストログリオーシス： グリア細胞の一種であるアストロサイトが脳の損傷や疾患に反応して増殖・肥大することで、神経変性疾患でしばしば観察される。

オートファジー: "自食 "を意味するギリシャ語に由来するオートファジーは、ベルギーの生化学者Christian de Duveによって、細胞内のリソソーム分解プロセスを表す造語として作られた。

バイオマーカー： 生物学的状態や病態の測定可能な指標。バイオマーカーは医学や研究において、疾患の存在、進行、重症度の検出やモニタリング、治療効果の評価によく用いられる。

脳萎縮： 脳全体または脳の領域の容積または厚さの減少。

脳脊髄液（CSF）： 脳室および脳と脊髄のくも膜下腔に含まれる血漿の限外濾過液。

認知機能障害： 記憶力、思考力、推論能力などの認知機能の低下。

複合筋活動電位（CMAP）：刺激されたすべての運動終板の活動電位を合計したもの。

大脳皮質基底細胞変性症（CBD）：非典型的なパーキンソン症候群を呈するまれな神経変性疾患。CBDは大脳皮質と基底核を侵す。CBDは症状が似ているため、しばしばPSPと誤診される。PSPもCBDも脳内のタウ蛋白の異常蓄積を伴うタウオパチーと考えられている。

DTI（Diffusion Tensor Imaging）： 平均拡散率、軸方向拡散率、径方向拡散率、および分画異方性の指標を生成し、水の拡散と方向性を測定するMRI撮影およびモデリング技術。

ドキシサイクリン（Dox）：テトラサイクリン類似物質で、Tet-OnまたはTet-Offシステムを用いて遺伝子発現を制御するために使用される。

体液バイオマーカー： 血液、脳脊髄液（CSF）、尿、汗、涙などの体液から得られる疾患の指標。

前頭側頭型認知症（FTD）：脳の前頭葉および/または側頭葉の進行性障害を特徴とする神経変性疾患群。この損傷により、人格、行動、言語能力の変化を含む様々な症状が現れる。FTDは、若年者（一般に45～65歳）に発症することが多く、記憶障害よりもむしろ、社会的行動、遂行機能、言語の早期かつ顕著な変化を呈する点で、アルツハイマー病などの他のタイプの認知症とは異なる。 FTDの3つの主な亜型は、行動変型FTD（bvFTD）、非流暢性変型原発性進行性失語症（nfvPPA）、意味変型原発性進行性失語症（svPPA）である。

グリオーシス： 脳の損傷や疾患に反応してグリア細胞が増殖・肥大することで、神経変性疾患でしばしば観察される。

後肢把持：マウスを尾で吊るしたときに、片方または両方の後肢が腹部に向かって引っ込むこと。

大脳辺縁系： 感情、行動、意欲、記憶に関与する脳の複雑なネットワーク構造。

リソソーム: 真核細胞に存在する膜結合型の分解小器官で、脂質、タンパク質、その他の高分子の消化を担う。

磁気共鳴画像法（MRI）：磁場と高周波（RF）パルスを用いて画像を生成する非侵襲的画像診断法。

ミクログリア： 脳と脊髄に存在する神経膠細胞の一種。脳の全細胞集団の約10～15％を占めるミクログリア細胞は、中枢神経系の主要な免疫細胞として機能する。これらの細胞は、恒常性を維持し、細胞の残骸を除去し、脳内で重要なサポート機能を提供するために不可欠である。

ミスフォールディングタンパク質： タンパク質は、機能的な三次元構造に折り畳まれなければならないアミノ酸の直鎖で構成されている。これらのアミノ酸鎖が適切に折り畳まれないと、タンパク質は異常な形状になる。これらのタンパク質は一般的に不溶性であり、正常な細胞プロセスを阻害する。ミスフォールディングタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、いくつかの神経変性疾患と密接な関係がある。

運動ニューロン： 運動のための信号を筋肉に伝える神経細胞。

神経変性： 神経細胞が失われる複雑で多因子性の過程。

神経原線維のもつれ：神経細胞内のタウの異常蓄積。健康な神経細胞では、タウタンパク質は微小管の構造を安定化させるのに役立っているが、アルツハイマー病などの特定の神経変性疾患では、タウタンパク質が高リン酸化され、凝集してもつれとして知られるねじれた糸状の構造を形成する。

ニューロフィラメントライト(NfL; NF-L): ニューロフィラメントの4つのサブユニットのうちの1つ。ニューロフィラメントは神経細胞に存在し、構造と形状を提供するタンパク質である。血中および髄液中のニューロフィラメントライトレベルは、神経軸索損傷のマーカーとなる。

ニューロイメージング：MRIやPETイメージングなどの技術を用いて、神経系内の構造的および機能的な構成要素を画像化するプロセス。

神経炎症：主にミクログリアとアストロサイトの活性化を伴う中枢神経系（CNS）内の炎症反応。このプロセスは、感染症、外傷性脳損傷、毒性代謝産物、自己免疫疾患など、さまざまな要因によって引き起こされる。

神経筋疾患： 随意筋を支配する神経および感覚情報を脳に伝達する神経に影響を及ぼす疾患。

神経筋接合部（NMJ）: 運動神経の末端と筋肉の間のシナプス結合。

核局在シグナル（NLS）：細胞質から核へのタンパク質の輸送を促進する短いペプチド。

パーキンソン病： パーキンソン病に類似した運動症状を引き起こす多様な神経疾患群。症状には以下が含まれる：

振戦：多くの場合、手や指から始まる不随意的なふるえ。
徐脈：動作が緩慢になる。
硬直：手足や体幹のこわばりや柔軟性の低下
姿勢不安定：バランスや協調性に問題があり、転倒しやすくなる。

陽電子放射断層撮影法（PET）： 医療診断や研究で用いられる非侵襲的画像技術で、体内の代謝過程や分子過程を可視化して測定する。PET検査では少量の放射性トレーサーを注射する。トレーサーの放出はPETスキャナー検出器によって収集され、それを用いて体内のトレーサー分布の詳細な三次元画像が作成される。PET検査はしばしばコンピュータ断層撮影（CT）や磁気共鳴画像法（MRI）と併用され、代謝/分子情報と解剖学的情報の両方を提供し、診断と治療計画の精度を高めます。

進行性核上性麻痺（PSP）：非定型パーキンソン症候群に分類される神経変性疾患。PSPの典型的な症状には、歩行、平衡感覚、眼球運動、嚥下などの症状が含まれる。これらの運動症状に加え、行動変化や遂行機能障害などの非運動症状もよくみられる。PSPの有病率は様々で、10万人あたり1.4人から8.3人と推定されている(Ichikawa-Escamilla, 2024)。

蛋白質異常症： 蛋白質構造異常症、蛋白質ミスフォールディング病とも呼ばれ、特定の蛋白質が構造異常を起こし、毒性を示したり、正常な機能を失ったりする疾患群である。

タンパク質凝集体: 誤形成されたタンパク質の塊で、細胞内や細胞周囲で毛糸玉のように絡まっている。

シナプス：神経細胞間、または神経細胞と筋肉間の情報伝達を可能にする接合部。

タウ： 脳の神経細胞の安定性と機能の維持に重要な役割を果たすタンパク質。タウは主に神経細胞に存在し、細胞の細胞骨格の一部である微小管を安定化させる。微小管は細胞の形状を維持し、細胞内輸送を可能にし、細胞分裂を促進するために不可欠である。タウの高リン酸化は、様々な神経変性疾患において顕著であり、異常なリン酸化分子は微小管からのタウの剥離を引き起こす。これらの剥離したタウタンパク質は凝集し、神経原線維変化として知られる不溶性の線維を形成する。タウの凝集が影響する疾患はタウオパチーと呼ばれ、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（FTD）、皮質基底変性症などが含まれる。

43kDaのTransactive Response DNA Binding Protein (TDP-43): RNAプロセシングの制御に関与するTARDBP遺伝子によってコードされる高度に保存された核内RNA/DNA結合タンパク質。

白質異常：加齢や疾患に伴う脳白質構造の変化や差異で、MRIで検出できる。

前頭側頭型認知症（FTD）のマウスモデルに関するガイド

目次

前頭側頭型認知症（FTD）とは何か？

なぜマウスがFTDの動物モデルとして使われるのか？

前臨床研究で使用される主なFTDマウスモデルは何ですか？

FTD研究を支える生体イメージング技術とは？

参考文献

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筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデル

アルツハイマー病モデル

α-シヌクレイン既成線維（PFF）マウスモデル

タウ線維拡散モデル

パーキンソン病モデル

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