Tau 病的 AAV-Tau 小鼠模型

该显微镜图像显示了 pTau 的AT8免疫染色。同侧（左半球）中脑在SNc附近和稍外侧显示出广泛的染色。为便于解剖参考，下面提供了该大脑水平的图谱标签。

这张高倍放大图片显示，SNc 中神经元的体节和突起均有广泛的pTau染色。

这张低倍图像显示了MC1免疫染色，表明 AAV-Tau 注射小鼠的注射部位存在构象改变的 tau。值得注意的是，同侧（左侧）半球注射部位周围出现了明显的染色。

这幅高倍放大图像显示，位于SNc的神经元的细胞体和神经元突起内都有广泛的MC1染色。

这幅高倍放大图像显示，位于SNc的神经元的细胞体和神经元突起内都有广泛的MC1染色。

这幅高倍放大图像显示，位于SNc的神经元的细胞体和神经元突起内都有广泛的MC1染色。

这幅高倍放大图像显示，位于SNc的神经元的细胞体和神经元突起内都有广泛的MC1染色。

从该显微镜图像中可以看出，与对侧半球相比，同侧SNc中TH阳性多巴胺能神经元大量丢失。下面是该大脑水平的图谱标签，以供参考。

利用我们的^PERMITSTM定量分析软件，我们对 SNc 中的 TH 染色进行了量化。下图显示，与 AAV 空（对照组）小鼠相比，AAV-Tau 小鼠同侧半球的 TH 显著减少。

区域性脑萎缩是陶陶病的一个主要特征。磁共振成像（MRI）在临床上用于进行性核上性麻痹（参见我们的资料）和皮质基底变性（参见我们的资料）的无创神经成像。我们 Biospective 的团队研究了 tauopathies（见MRI Measures of Disease Progression for Progressive Supranuclear Palsy Clinical Trials 和 MRI & Corticobasal Degeneration）脑萎缩的时空模式。我们发现在这两种疾病中，包括中脑和纹状体在内的多个脑区都存在明显萎缩。

鉴于核磁共振成像是一种 "转化生物标志物"，我们使用 7T 临床前核磁共振成像扫描仪获取了 AAV-hTau 和 AAV 空源（对照组）小鼠的高分辨率活体解剖三维核磁共振图像。我们使用专有的^NIGHTWINGTM软件对图像进行了全自动处理，发现SNc和中脑的脑萎缩非常明显。这一数据与显微镜图像中看到的TH阳性神经元的缺失非常吻合。

这张显微镜图像显示的是对侧（右半球）SNc，红色显示 TH 阳性的细胞体和过程。多巴胺能神经元的核以蓝色显示。

该显微镜图像显示同侧（左半球）SNc 与对侧半球相比，TH 阳性细胞体和过程（红色）明显减少。多巴胺能神经元核以蓝色显示。

该显微镜图像显示同侧（左半球）尾状丘脑的多巴胺能严重去势（TH 阳性末端缺失）。下图提供了这一大致脑水平的图谱标签，以供参考。

利用我们的^PERMITSTM定量分析软件，我们对尾状突起中的 TH 染色进行了量化。下图显示，同侧大脑半球的 TH 染色减少非常明显。

这种多巴胺能神经支配的缺失与这些小鼠的单侧运动障碍非常吻合，包括在圆筒测试中使用同侧爪子的次数显著增加、在旋转木马测试中跌倒的潜伏期缩短、在尾部悬吊摆动测试（TSST）中向对侧摆动的次数增加以及后肢夹紧次数增加。此外，使用SNAP评分还能检测到早期感觉运动不对称现象，这表明SNAP评分可作为跟踪疾病进展的灵敏测量指标。

该高倍视图显示了同侧纹状体多巴胺能（TH 阳性）末梢的严重缺失程度。但仍有一些残存的（尽管是萎缩的）轴突存在。

我们还在核磁共振成像扫描中发现了尾状突起明显的脑萎缩，这与我们对进行性核上性麻痹和皮质基底变性人群的核磁共振成像数据分析结果非常吻合。这些数据支持了这种牛磺酸病模型的 "可转化性"。

我们采用一种新颖的基于表面的形态计量学方法，通过确定神经变性的敏感核磁共振成像衍生生物标志物--纹状体和中脑中与多巴胺能神经元缺失相关的局部表面变形，验证了我们的 AAV-Tau 模型。

我们采用一种新颖的基于表面的形态计量学方法，通过确定神经变性的敏感核磁共振成像衍生生物标志物--纹状体和中脑中与多巴胺能神经元缺失相关的局部表面变形，验证了我们的 AAV-Tau 模型。

在这张低倍放大的图像中，我们很容易发现同侧（左侧）半球（方框所示）的Iba-1 阳性小胶质细胞密度高于对侧半球。

下图显示了SNc的Iba-1染色密度。

我们利用团队开发的新型计算机视觉和机器学习方法对小胶质细胞进行了形态学分析。这种全自动算法可对非激活（柱状化）和激活（非柱状化）小胶质细胞进行分类。

下图显示了SNc中的小胶质细胞活化情况，AAV-Tau小鼠的小胶质细胞活化程度显著增加。

该高倍视图显示，在有磷酸化 tau聚合体的区域，Iba-1 染色的小胶质细胞密度增加。

这张低倍显微镜图像显示，同侧半球（方框所示）的GFAP 阳性星形胶质细胞密度较高。下图显示 SNc 中的 GFAP 染色密度。

该高倍视野显示，在有磷酸化 Tau聚集的区域，GFAP 染色的星形胶质细胞密度增加。

这种具有帕金森病特征的新型 tauopathies 小鼠模型再现了进行性核上性麻痹和皮质基底变性的许多标志性特征，包括非对称运动功能障碍的发生（由于单侧注射），以及相关的 TH+ SNc 神经元和纹状体 TH 表达的缺失。

AAV-hTau 会导致区域性高度明显的脑萎缩、小胶质细胞密度和活化水平升高、星形胶质细胞密度增加和肥大，以及病理 tau 在细胞体和神经元中的积累。计划开展进一步研究，继续探究该模型的病理变化。

这种可诱导且进展迅速的小鼠模型非常适合用于 体内 外定量读数的药物发现，与现有的转基因模型相比，它在筛选针对 tau 相关病理的新型治疗方案方面具有明显的优势。

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如果您想 与我们联系，我们很乐意与您讨论该模型和我们的特征描述 。