Characterization of a New Amyloid-β & Tau Co-Pathology Mouse Model of Alzheimer's Disease
アミロイドβトランスジェニックモデル
ヒトのアルツハイマー病の特徴であるベータ・アミロイド病理は、遺伝子組み換えマウスにおける変異型ヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)およびプレセニリン1(PS1;PSEN1)の過剰発現によりモデル化することができます。ヒトの疾患と同様に、病理の進行は加齢とともに増加します。
私たちが実験的治療薬の有効性を前臨床評価する際に使用しているAPP/PS1モデルは、再現性が高く、ヒトのアルツハイマー病のいくつかの重要な特徴を再現しています。これらのマウスでは、アミロイドベータ(Aβ)プラーク、脳血管病理、神経炎症が徐々に進行します。治療介入に対する反応は、デジタル化された脳組織切片の多重免疫蛍光染色の高度な画像解析を含む、いくつかの定量的な測定値によって評価することができます。
AAV-Tauマウスによるタウオパチーモデル
成体齧歯類の脳におけるタウ病理の生成は、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの注入により生成することができます。このタウオパチー(進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症)のマウスモデルでは、野生型(C57BL/6)マウスに、野生型ヒトタウを過剰発現するAAVベクターを黒質緻密部近辺に定位注入します。
この強固なタウオパチーモデルでは、病理学的に、神経細胞体および神経突起におけるリン酸化タウ凝集体、神経炎症(活性化ミクログリアおよび反応性アストロサイトの存在を含む)、神経変性(生体内MRIスキャンにおける局所脳萎縮を含む)、ドーパミン性神経変性などが観察されます。これらのタウオパチーマウスモデルでは、一方的なドーパミン作動性ニューロンの損失に起因する重大な運動障害が観察され、シリンダーテスト、尾懸垂振とう試験、後肢クラッチ試験、ローターロッド試験における変化が認められます。
タウ線維の広がりモデル
成体マウスの脳では、組み換えタウ線維またはヒト脳抽出物の接種により、タウ病理が生成されます。このアルツハイマー病のマウスモデルでは、P301S変異タウ(PS19)トランスジェニックマウスに、タウ前駆体線維(PFF)を脳内に定位注入し、タウ病理のシード形成と拡大を誘発します。
この強固なタウマウスモデルでは、神経細胞の細胞体および神経細胞の軸索に過剰リン酸化タウ凝集体が認められ、神経炎症(活性化ミクログリアおよび反応性アストロサイトの存在を含む)および神経変性が観察されます。 治療効果は、臨床評価(体重の変化など )、血液および脳脊髄液中のニューロフィラメント軽鎖(NfL;NF-L)の測定、定量免疫組織化学および多重免疫蛍光分析によって評価することができます。
アルツハイマー病およびタウオパチーモデルのヒト疾患への翻訳可能性

アミロイドβプラークおよび脳血管病理
細胞外プラークおよびアミロイドβ凝集物の脳血管沈着は、アルツハイマー病の神経病理学的特徴です(Serrano-Pozo, 2011)。当社のAPP/PS1マウスモデルでは、アミロイドβ病理(びまん性、高密度コア、神経原性プラーク、細胞内アミロイドβ、および脳血管病理を含む)が時間経過とともに増加することが示されています。Aβ病理は明確な時空間パターンで進行し、当社チームが開発した高度なアルゴリズムを使用して定量化することができます。

タウ病理学
アミロイドβに加えて、タウはアルツハイマー病で発見される主要なミスフォールドタンパク質です。タウは、ADの臨床的および神経画像的特徴のいくつかの主な要因であると考えられています(Lew, 2021;Carbonell, 2025)。当社のAPP/PS1/ヒトタウモデルは、アミロイドβとタウ病理の両方を示しています。リン酸化タウ染色は細胞体および細胞突起で観察されます。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、および前頭側頭型認知症などのタウオパチーは、特定の脳領域に純粋なタウ病理を示します。AAV-hTauモデルでは、タウ発現を黒質および中脳領域に標的化することで、パーキンソン病の特徴を持つタウオパチーを効果的にモデル化することができます。

活性化ミクログリアと反応性アストロサイト
活性化ミクログリアや反応性アストロサイトなどの神経炎症細胞は、ミスフォールドしたアミロイドβおよびタウの近傍に存在することが確認されています(Minter, 2015;Chen and Yu, 2023)。我々のAPP/PS1マウスモデルでは、Aβプラーク、活性化ミクログリア、非活性化ミクログリアの間に 、またAβプラークと肥大および非肥大アストロサイトの間に、空間的および時間的な関係があることを実証しました。また、APP/PS1/hTau共病態モデルおよびAAV誘発性タウオパチーモデルでは、リン酸化タウに関連して強いミクログリア症およびアストログリア症が観察されています。
タウオパチーによるパーキンソン様運動症状
進行性核上性麻痺および皮質基底核変性症は、純粋なタウオパチーであり、他の臨床症状の中でも、パーキンソン様症状と黒質における重度の神経細胞の損失が特徴です(Oyangi, 2001)。私たちのAAV-hTauモデルでは、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性とそれに伴う線条体の神経支配の減少の結果、著しい運動障害(シリンダテスト、尾懸垂振とう試験、ロータロッドテスト、 後肢把持試験に基づく)が認められました。
アルツハイマー病マウスモデルの特徴
以下のインタラクティブ・プレゼンテーションでは、アミロイドβとタウの共病理(APP/PS1/hTau)モデルマウスのin vivoデータとMultiplex免疫蛍光組織切片全体の高解像度画像を含む、我々の特性評価をご覧いただけます。
左側のパネルを使って、この「イメージストーリー」を簡単にナビゲートすることができます。
高解像度の顕微鏡画像は、マウスの左ボタンで移動できます。 マウスまたはトラックパッド(上/下)または左上隅の + および - ボタンを使用して、拡大/縮小が可能です 。右上隅のコントロールパネル では、チャンネルとセグメンテーションの切り替え(オン/オフ)、色の変更、画像設定の調整が可能です。
最高のインタラクティブ体験 をお楽しみいただくには、フルスクリーンモード のご利用をお勧めします。
アルツハイマー病およびタウオパチーマウスモデルの特性評価、検証済みの測定方法、前臨床神経科学CROサービスについて、さらに詳しく知ることができます。
関連コンテンツ
アルツハイマー病に関する最新情報と、アルツハイマー病の動物モデルにおける治療薬の評価に関するベストプラクティス。
ALS, アルツハイマー病, パーキンソン病におけるミクログリアの形態
ミクログリアの形態解析の概要と, 神経変性疾患の研究および創薬・薬剤開発への応用。
アルツハイマー病におけるアミロイドβプラーク分析
ヒトおよびアルツハイマー病動物モデル(トランスジェニックマウスおよびラット)の脳組織切片におけるAβプラークの分類および定量化方法の概要。