アミロイドβトランスジェニックモデル
ヒトのアルツハイマー病の特徴であるベータ・アミロイド病理は、遺伝子組み換えマウスにおける変異型ヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)およびプレセニリン1(PS1;PSEN1)の過剰発現によりモデル化することができます。ヒトの疾患と同様に、病理の進行は加齢とともに増加します。
私たちが実験的治療薬の有効性を前臨床評価する際に使用しているAPP/PS1モデルは、再現性が高く、ヒトのアルツハイマー病のいくつかの重要な特徴を再現しています。これらのマウスでは、アミロイドベータ(Aβ)プラーク、脳血管病理、神経炎症が徐々に進行します。治療介入に対する反応は、デジタル化された脳組織切片の多重免疫蛍光染色の高度な画像解析を含む、いくつかの定量的な測定値によって評価することができます。
タウ線維の広がりモデル
成体マウスの脳では、組み換えタウ線維またはヒト脳抽出物の接種により、タウ病理が生成されます。このアルツハイマー病のマウスモデルでは、P301S変異タウ(PS19)トランスジェニックマウスに、タウ前駆体線維(PFF)を脳内に定位注入し、タウ病理のシード形成と拡大を誘発します。
この強固なタウマウスモデルでは、神経細胞の細胞体および神経細胞の軸索に過剰リン酸化タウ凝集体が認められ、神経炎症(活性化ミクログリアおよび反応性アストロサイトの存在を含む)および神経変性が観察されます。 治療効果は、臨床評価(体重の変化など )、血液および脳脊髄液中のニューロフィラメント軽鎖(NfL;NF-L)の測定、定量免疫組織化学および多重免疫蛍光分析によって評価することができます。
多重免疫蛍光法は、アルツハイマー病のマウスモデルにおける治療効果の評価における主要な指標です。 コンピュータビジョンと機械学習アルゴリズムを使用してデジタル化された組織切片から、プラーク負荷、リン酸化タウ密度、活性化ミクログリア密度、反応性アストロサイト密度、神経細胞の損失などの定量的測定値を、ミスフォールドタンパク質病理(例えばアミロイドβプラーク)と神経炎症細胞の空間的関係を含めて導き出すことができます。
アルツハイマー病マウスモデルの特性評価、検証済みの測定方法、前臨床神経科学 CRO サービスについて、さらに詳しく知ることができます。
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