インフラマソームとは何ですか？

炎症小体（inflammasome）は、病原体関連分子パターン（PAMPs）や損傷関連分子パターン（DAMPs）などの有害な刺激に応答して細胞質に形成される多タンパク質複合体です。通常、センサータンパク質（例：NLRP3）、アダプタータンパク質ASC、およびプロカスパゼ-1を含みます。活性化されると、炎症小体はプロ炎症性サイトカインIL-1βとIL-18の切断を促進し、炎症性細胞死の一種であるピロプトーシスを引き起こします。

炎症小体活性化は一般的に2段階から成ります：

• プライミング：プライミング段階は、NF-κBシグナル伝達経路を介して仲介されることが多く、NLRP3、プロ-IL-1β、プロ-IL-18などの炎症小体成分の転写を増加させます。
• 活性化：2つ目のシグナル（ATPの放出、イオンの流動、リソソームの破裂、ミトコンドリアストレスなど）が、炎症小体複合体の組み立てとカスパーゼ-1の活性化を引き起こし、サイトカインの成熟とピロプトーシスを引き起こします（Guo, 2015）。

はい。インフラマソーム、特にNLRP3は、慢性炎症を特徴とする疾患における有望な治療標的です。NLRP3、カスパーゼ-1、またはIL-1βなどのインフラマソーム成分を阻害することは、前臨床試験および臨床試験の両方で有効性が示されています。

異常または持続的な炎症小体活性化は、以下の疾患を含む幅広い疾患と関連しています：

• 代謝障害：痛風、2型糖尿病、肥満
• 心血管疾患：動脈硬化、心不全
• 自己免疫疾患および自己炎症性疾患：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、家族性寒冷自己炎症症候群（FCAS）
• 神経変性疾患：アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症（MS）
• がん：大腸がん、肝がん、胃がん

ピロプトーシス（Pyroptosis）は、細胞膜の孔形成、細胞の膨張、および破裂を特徴とする炎症性プログラム細胞死の一種です（Yu, 2021）。これは、炎症性カスパーゼ（カスパーゼ-1など）によって切断されるガスダーミンDによって仲介されます。このプロセスは、炎症性サイトカインの放出を促進し、宿主防御に寄与します。しかし、ピロプトーシスの調節異常は、さまざまな炎症性疾患や自己免疫疾患の病態に関与していることが示唆されています。

ASC（アポトーシス関連斑点状タンパク質、CARD を含む）は、標準的な炎症小体シグナル伝達に不可欠なアダプタータンパク質です。このタンパク質は、ピリンドメイン（PYD）とカスパーゼ活性化および募集ドメイン（CARD）の両方を有しており、パターン認識受容体（PRR、例えば NLRP3）とプロカスパーゼ-1 との相互作用を仲介する役割を果たします。

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アルツハイマー病：認知機能の低下、記憶喪失、行動の変化を特徴とする進行性の神経変性疾患です。脳内のアミロイドβ斑とタウタンパク質の凝集、および大脳皮質と皮質下領域における神経細胞とシナプスの喪失と関連しています。

アミロイドβ（Aβ）：アミロイド前駆体タンパク質（APP）から由来するペプチドで、凝集して斑を形成します 。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）： ルー・ゲーリック病とも呼ばれる 、運動神経細胞の最も一般的な形態で、上運動神経細胞と下運動神経細胞に影響を及ぼします。この致命的な神経筋疾患は、運動、言語、食事、呼吸に必要な筋肉の進行性弱化が特徴です。

ASC： （アデノシン酸依存性シグナル伝達タンパク質）は、PYDドメインとCARDドメインを含むアダプタータンパク質で、炎症小体（インフlammasome）の組み立て時にプロカスパゼ-1をNLRなどのセンサータンパク質に募集する役割を果たします。この相互作用により、カスパゼ-1の活性化と、サイトカイン処理やピロプトーシスを含む炎症シグナル伝達経路の開始が促進されます。

サイトカイン： タンパク質の一種で 、免疫系細胞間のシグナル伝達分子として機能します。サイトカインは、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF）、ケモカイン、コロニー刺激因子、トランスフォーミング成長因子などに分類されます。免疫応答における役割に応じて、サイトカインはプロ炎症性または抗炎症性に分類されます。

DAMPs： 損傷関連分子パターン（ Damage-Associated Molecular Patterns） は、損傷を受けた、ストレスを受けた、または死にかけている細胞から放出される内因性シグナルで、細胞外ATPや尿酸結晶などがあり、免疫系に組織損傷を警告します。これらのシグナルは炎症小体（inflammasome）を活性化し、炎症反応を促進します。

炎症小体（Inflammasome）： は、病原体関連分子パターン（PAMPs）または損傷関連分子パターン（DAMPs）に応答して形成される細胞質内の多タンパク質複合体です。通常、パターン認識受容体（例：NLRP3）、アダプタータンパク質ASC、およびプロカスパゼ-1から構成されます。活性化されると、カスパゼ-1依存性のプロ炎症性サイトカインIL-1βとIL-18の成熟を仲介し、ピロプトーシスを引き起こし、先天性免疫防御と炎症性病理に寄与します。

多発性硬化症（MS）： 中枢神経系（CNS）で最も一般的な脱髄疾患です 。MSは、T細胞、B細胞、ミクログリア、マクロファージが関与する免疫介在性疾患で、炎症、脱髄、軸索損傷、神経変性を特徴とします。

神経変性： 神経細胞の喪失を引き起こす複雑な多因子性プロセスです 。

神経炎症：中枢神経系（CNS）内の炎症反応で、主にミクログリアとアストロサイトの活性化を伴います。このプロセスは、感染症、外傷性脳損傷、毒性代謝物、自己免疫疾患など、さまざまな要因によって誘発されます。

NLRP3炎症小体： ミクログリアやアストロサイトなどの神経炎症細胞および末梢免疫細胞に主に存在する細胞質多タンパク質複合体です 。NLRP3炎症小体は、さまざまなストレス信号や感染に対してカスパーゼ-1を活性化し、IL-1βやIL-18のような炎症性サイトカインの放出、および孔形成分子GSDMDの放出を引き起こすことで、免疫応答に重要な役割を果たします。この炎症プロセスは慢性炎症と神経変性に寄与するため、NLRP3は神経変性疾患の治療標的として有望な候補です。

PAMPs：病原体関連分子パターンは、LPSやウイルスRNAなどの微生物の成分で、パターン認識受容体によって検出されます。その認識は、炎症を促進する多タンパク質複合体である炎症小体（inflammasome）の活性化を引き起こす可能性があります。

パーキンソン病（PD）：神経変性疾患で 、以下の特徴があります：(a) 運動関連（運動）症状：安静時振戦、動作緩慢、筋強剛、姿勢不安定など、黒質におけるドーパミン神経細胞の喪失に関連します；および（b）不安、抑うつ、無関心、幻覚、便秘、起立性低血圧、睡眠障害、嗅覚障害/嗅覚喪失、認知機能障害を含む非運動症状 。

ピロプトーシス：ガスデミンDを介した細胞膜の孔形成を特徴とする炎症性細胞死の一種で、細胞の腫脹と浸透圧による溶解を引き起こし、細胞膜の破裂と炎症性メディエーターの放出を伴います。ピロプトーシスは宿主防御において保護的な役割を果たしますが、調節が乱れると、さまざまな炎症性、自己免疫性、神経変性疾患の病態形成に寄与します。