パーキンソン病モデル

両方のタイプのモデルには、頑強な神経炎症や神経変性などのいくつかの共通点がありますが、特定の違いもあります。治療薬の特定の標的および作用機序に基づいて、一方のモデルが他方よりも優れている場合があります。

PFFを注入した動物では、パーキンソン病を含む神経変性疾患の主な病理学的プロセスと考えられている、異常なα-シヌクレイン線維の広がりが観察されます。特定の表現型は、注射部位（標的となる神経解剖学的経路）と病気の期間によって異なります。これらの動物は、大脳皮質および皮質下の構造において明確な時空間パターンで、脳全体に広範な病理（ドーパミン作動性および非ドーパミン作動性ニューロンを含む）を発症し、それによってヒトのパーキンソン病の運動および非運動の複数の側面を再現します。

AAVを注入した動物は、片側性のドーパミン欠損に関連する強い表現型を発症します。行動面では、これらのマウスは6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）損傷動物と類似しており、病理学は化学毒素ではなくα-シヌクレインによって引き起こされるため、臨床的関連性が高いという利点があります。これらのマウスは、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの選択的変性と、それに伴う線条体におけるドーパミン作動性終末の損失を示します。これらのマウスでは、非常に深刻な運動障害を比較的短期間（2～3ヶ月）で容易に測定することができます（ローターロッド試験など）。

ヒトα-シヌクレインを過剰発現する遺伝子組み換えマウスでは、非遺伝子組み換え動物と比較して、ニューロンにおけるα-シヌクレインの発現レベルが高くなっています。そのため、病理の拡大プロセスにおいて、誘導されたミスフォールディングの「基質」となる「内在性」α-シヌクレインがより多く利用可能となります。その結果、野生型マウスで観察されるものよりも、細胞体および細胞過程においてより高いレベルのα-シヌクレイン凝集体が観察されます。このα-シヌクレイン病理のより高い負荷は、著しい神経炎症（活性化ミクログリアおよび反応性アストロサイトを伴う）および神経変性を引き起こします。その結果、PFFを注入したトランスジェニック動物では、行動の変化、脳の萎縮、体液性バイオマーカーの変化など、前臨床試験における有効性の評価に役立つ明確な表現型が観察されます。

複数の脳領域で広範な神経変性を示すPFF誘発モデルでは、MRIによる脳萎縮や血液およびCSF中のニューロフィラメント軽鎖などの生体内測定値を使用することができます。これらの測定値の利点は、臨床的転換バイオマーカーとして使用できることです。これらの測定値の詳細については、神経変性マウスモデルにおける脳萎縮分析およびパーキンソン病モデルにおけるニューロフィラメント軽鎖をご覧ください。

AAV誘発モデルでは、黒質および線条体に局在するドーパミン作動性ニューロンの神経変性が示されますが、免疫組織化学または多重免疫蛍光法により、ドーパミン作動性ニューロン核、細胞体、細胞突起（軸索、樹状突起）、シナプス末端の定量化を容易に行うことができます。例は、パーキンソン病のAAV A53T α-シヌクレインマウスモデルおよびパーキンソン病治療薬開発のためのAAV α-シヌクレインモデルでご覧いただけます。

非運動症状は、ヒトのパーキンソン病の主な特徴です。α-シヌクレインを過剰発現する遺伝子組み換えマウスにPFFを注入する部位によって、非運動症状（睡眠障害、嗅覚低下、行動および認知障害など）が現れます。例えば、大脳辺縁系を標的とすることで、睡眠覚醒サイクルに著しく進行性の変化が現れ、定量的に測定することができます。