パーキンソン病モデル

両方のタイプのモデルには、頑強な神経炎症や神経変性などのいくつかの共通点がありますが、特定の違いもあります。治療薬の特定の標的および作用機序に基づいて、一方のモデルが他方よりも優れている場合があります。

PFFを注入した動物では、パーキンソン病を含む神経変性疾患の主な病理学的プロセスと考えられている、異常なα-シヌクレイン線維の広がりが観察されます。特定の表現型は、注射部位（標的となる神経解剖学的経路）と病気の期間によって異なります。これらの動物は、大脳皮質および皮質下の構造において明確な時空間パターンで、脳全体に広範な病理（ドーパミン作動性および非ドーパミン作動性ニューロンを含む）を発症し、それによってヒトのパーキンソン病の運動および非運動の複数の側面を再現します。

AAVを注入した動物は、片側性のドーパミン欠損に関連する強い表現型を発症します。行動面では、これらのマウスは6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）損傷動物と類似しており、病理学は化学毒素ではなくα-シヌクレインによって引き起こされるため、臨床的関連性が高いという利点があります。これらのマウスでは、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの選択的変性と、それに伴う線条体のドーパミン作動性終末の消失が観察されます。 これらのマウスでは、非常に深刻な運動障害が比較的短期間（2～3ヶ月）で容易に測定できます（ロータロッド試験など）。

AAV A53T α-シヌクレインベクターを片側へ定位注入すると、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性損失と、関連する運動および反射障害（例えば 、反対側へのスイング）が 引き起こされます 。 着色されたニューロンは説明のためのみに示されています（マウスの黒質には着色されたニューロンはありません）。

ヒトα-シヌクレインを過剰発現する遺伝子組み換えマウスでは、非遺伝子組み換え動物と比較して、神経細胞におけるα-シヌクレインの発現レベルが高くなっています。そのため、病理の拡大過程の一部として、誘導されたミスフォールディングの「基質」となる「内在性」α-シヌクレインがより多く存在することになります。その結果、野生型マウスで観察されるものよりも、細胞体および細胞過程においてより高いレベルのα-シヌクレイン凝集体が観察されます。このα-シヌクレイン病理のより高い負荷は、著しい神経炎症（活性化ミクログリアおよび反応性アストロサイトを伴う）および神経変性を引き起こします。その結果、PFFを注入したトランスジェニック動物では、行動の変化、脳の萎縮、体液性バイオマーカーの変化など、前臨床試験における有効性評価の指標となる明確な表現型が観察されます。

複数の脳領域で広範な神経変性を示すPFF誘発モデルでは、MRIによる脳萎縮や 血液およびCSF中のニューロフィラメント軽鎖などの生体内測定値を使用することができます。これらの測定値の利点は、臨床的転換バイオマーカーとして使用できることです。これらの測定値の詳細については、神経変性マウスモデルにおける脳萎縮分析および パーキンソン病モデルにおけるニューロフィラメント軽鎖をご覧ください。

AAV誘発モデルでは、黒質および線条体に局在するドーパミン作動性ニューロンの神経変性が示されますが、免疫組織化学または 多重免疫蛍光法により、ドーパミン作動性ニューロン核、細胞体、細胞突起（軸索、樹状突起）、シナプス末端の定量化を容易に行うことができます。例は、パーキンソン病のAAV A53T α-シヌクレインマウスモデルおよび パーキンソン病治療薬開発のためのAAV α-シヌクレインモデルでご覧いただけます。

非運動症状は、ヒトのパーキンソン病の主な特徴です。α-シヌクレインを過剰発現する遺伝子組み換えマウスにPFFを注入する部位によって、非運動症状（睡眠障害、嗅覚低下、行動および認知障害など）が現れます。例えば、大脳辺縁系を標的とすることで、睡眠覚醒サイクルに著しく進行性の変化が現れ、定量的に測定することができます。

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アデノ随伴ウイルス（AAV）： ヒトや他の霊長類（マウス、ラットなど）の細胞に感染する小型のウイルスです。 これらは、属に属するDependoparvovirus、 および科に属するParvoviridaeに分類されます。 複製欠損性でエンベロープを持たないウイルスであり、線形の一本鎖DNAゲノムは約4.8 kbです。 いくつかの重要な特徴により、AAVは体細胞トランスジェネシスおよび遺伝子治療のためのベクター作成に魅力的な存在となっています。

アルファ-シヌクレイン：遺伝学上および神経病理学上、パーキンソン病（PD）と関連するシナプス前ニューロンタンパク質。

脳萎縮： 脳全体または脳の領域における容積または厚みの減少。

脳脊髄液（CSF）： 脳室および脳と脊髄のクモ膜下腔に含まれる血漿の限外濾過液です。

ドーパミン作動性ニューロン： 運動機能、報酬処理、行動、気分に関与する神経伝達物質であるドーパミンを生成・放出するニューロン 。これらのニューロンは主に、黒質と呼ばれる脳の領域で生成されます。

ELISA（酵素免疫測定法）： 一般的に使用される分析生化学アッセイで、 関心のあるリガンドに対する抗体を使用して、液体サンプル中のリガンド（例えばタンパク質）の存在を検出します。

体液性バイオマーカー： 血液、脳脊髄液（CSF）、尿、汗、涙などの体液から得られる疾患の指標。

レビー小体：神経細胞内に蓄積するα-シヌクレインの大きな凝集体。この凝集体はパーキンソン病の特徴です。

磁気共鳴画像法（MRI）：磁場と高周波（RF）パルスを使用して画像を生成する非侵襲的な画像診断法です。

ミクログリア： 脳や脊髄に存在する神経膠細胞の一種。 脳内の全細胞数の約10～15%を占めるミクログリア細胞は、中枢神経系の主要な免疫細胞として機能します。 これらの細胞は、脳内の恒常性の維持、細胞残骸の除去、重要な支持機能の提供に不可欠です 。

ミスフォールドタンパク質：タンパク質は アミノ酸の直線状の鎖から構成されており、機能的な三次元構造に折りたたまれる必要があります。これらの鎖が適切に折りたたまれない場合、生成されるタンパク質は異常な形状になることがあります。 これらのタンパク質は通常は不溶性であり、正常な細胞プロセスを妨害します。 異常なタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、いくつかの神経変性疾患と密接に関連しています。

神経変性： ニューロンの損失をもたらす複雑な 多因子プロセス。

ニューロフィラメント軽鎖：ニューロフィラメントの 4つのサブユニットの1つで、 ニューロンに存在し構造と形状を維持するタンパク質です。血液と脳脊髄液中のニューロフィラメント軽鎖レベルは、神経軸索損傷のマーカーとなります。

パーキンソン病（PD）： 神経変性疾患で、以下の症状が 特徴です。(a) 黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する、安静時振戦、動作緩慢、筋固縮、姿勢不安定などの運動関連（運動）症状、および (b) 不安、うつ病、無感情、幻覚、便秘、起立性低血圧、睡眠障害、嗅覚低下/嗅覚喪失、認知障害などの非運動症状。

プリフォームド・フィブリル（PFF）：特定の条件下でインキュベートして凝集したミスフォールドフィブリルを生成する、組み換え単量体タンパク質（例：α-シヌクレイン） です。

Simoa（SIngle MOlecule Array）：流動性バイオマーカーの測定のための高感度デジタル免疫測定プラットフォームです。

黒質： 中脳にあるドーパミン作動性神経核で、 大脳基底核回路の一部として運動機能と報酬機能を調節する上で重要な役割を果たしています。

TDP-43（Transactive Response DNA Binding Protein of 43kDa）：TARDBP遺伝子によってコードされる、RNA処理の制御に関与する高度に保存された核内RNA/DNA結合タンパク質です。

翻訳バイオマーカー： 動物モデルとヒトの両方で測定可能な、 生物学的状態またはプロセスの強力な指標。