PSPのAAV-Tauマウスモデルにおける神経炎症

要約：我々は、Biospective社の進行性核上性麻痺（PSP）AAV-Tauマウスモデルにおいて、グリア細胞の反応性と炎症性サイトカインのタンパク質濃度を定量化した。これは、タウ病変モデルにおいて、直接測定されるのではなく、タウ病理から推測されることが多い側面に取り組んだものである。 ヒト野生型2N4Rタウを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターをC57BL/6マウスの左側黒質緻密部（SNc）に注入し、対側の黒質にはAAVヌルベクターを注入した。 対照群のマウスには両側の黒質にAAV-ヌルベクターを注入し、注入6週間後に脳を解析した。同側の中脳、SNc、および網状部黒質（SNr）において、GFAPおよびIba-1の染色密度が有意に増加しており、両マーカーともSNcで最も大きな増加が認められた。 神経炎症のプロファイリングにより、IL-1β、IL-2、IL-6を含むいくつかのサイトカインで有意な上昇が認められた一方、IL-4、IL-10、およびKC/GROには有意な変化は認められなかった。これらの知見を総合すると、選択的な炎症性サイトカインの変化を伴う、局所的に集中したグリア反応が示されている。 IL-1β、IL-2、およびIL-6の上昇は、PSP患者で報告された所見（Dey, 2026;Rydbirk, 2019）とも一致しており、これらの神経炎症マーカーをAAV-Tauモデルにおけるトランスレーショナルエンドポイントとして用いることの妥当性を裏付けている。

注射後6週時点における、AAV陰性対照群とのフォールドチェンジの比較。研究デザインへジャンプ ›

PSPにおける神経炎症は、単なる偶発的な所見ではありません。それは解剖学的に変性領域に集中しており、臨床評価尺度以上の予後情報を提供し、遺伝学的要因とも関連しています。これらの知見を総合すると、グリア細胞およびサイトカインに関するエンドポイントを、単なる記述的指標として扱うのではなく、PSPの非臨床研究に組み込むことが支持されます。

PSPは皮質下優位の4Rタウ病である

PSPは、姿勢不安定や転倒、垂直性上核性眼球運動麻痺、軸性強直、および前頭葉の執行機能障害を呈する散発性神経変性疾患である（Höglinger, 2017）。 神経病理学的には、過リン酸化された4反復タウが、ニューロン内、オリゴデンドロサイト内ではコイルドボディとして、またアストロサイト内ではタフテッドアストロサイトとして蓄積する。 タウ病理は定型的な解剖学的進行様式を示し、初期には視床下核、淡蒼球、黒質（SN）が侵され、続いて線条体、小脳歯状核、大脳皮質が侵される（Kovacs, 2020）。 この分布はモデル選択に直接的な影響を与える。すなわち、PSPに関連する齧歯類モデルは、海馬や大脳皮質での所見のみに依存するのではなく、中脳におけるタウ病理を示すべきである。

グリア細胞の反応性は局所的な変性と関連している

神経炎症とPSPの病理を結びつける証拠は、死後組織研究と生体イメージングの両方から得られている。HLA-DR染色を用いた死後画像解析では、対照群と比較して、PSPおよび皮質基底核変性症（CBD）において、より強いミクログリアの活性化が認められた。 調査したほとんどの領域において、ミクログリアの負荷はタウの負荷と相関していたが、著者らは、脳幹ではこの相関が弱いことを指摘している（Ishizawa & Dickson, 2001）。 同様に、TSPO PET研究でも、大脳基底核、中脳、前頭葉領域でシグナルの増加が示されており（Gerhard, 2006）、PSP-リチャードソン症候群（PSP-RS;Passamonti, 2018）。死後検証によると、PSPにおけるTSPOシグナルは、アストロサイト由来の病変よりも主にミクログリア由来の病変を反映しており、CD68陽性の貪食能を持つミクログリアの負荷と相関していることが示されている（Wijesinghe, 2025）。

これらの測定の基礎となるマーカーおよび受容体に関する背景情報：

ミクログリア説については意見が一致していない

PSPにおいてミクログリアの活性が増加しているという証拠があるにもかかわらず、死後所見は完全に一致しておらず、他の免疫反応も関与している可能性がある。 PSPを含むFTLD-tauの大脳皮質では、CD16が有意に上昇した唯一のミクログリアマーカーであり、有意なサブグループでの増加はPSPではなくMAPT変異保有者で認められた（Hartnell, 2024）。 黒質（SN）では、PSPと対照群の間でIba-1の発現に有意な差は認められなかったが、CD3+およびCD4+ T細胞の密度は著しく高かった（Backman, 2025）。 中脳のCD8+ T細胞もPSPの顕著な特徴として報告されており（Couto, 2025）、神経炎症のプロファイルはHLAハプロタイプによって異なる可能性がある（Forrest, 2026）。 これらの知見を総合すると、ミクログリアの活性化は PSP における炎症反応の一部に過ぎず、その寄与度は疾患の病期、解剖学的領域、および個々の免疫特性に依存する可能性があることが示唆される。

アストロサイトは、2つの区別可能なプロセスを通じて関与している

PSP におけるアストロサイトの変化を解釈するには、アストロサイトのタウ病理と、従来の反応性アストログリア症とを区別する必要がある。GFAP 陽性のグリア症の分布は、タフテッドアストロサイトの分布と重なっておらず、これら 2 つの過程の区別を裏付けている（Togo & Dickson, 2002）。 同時に、PSP-RS^{では¹H-MRSによる}ミオイノシトールおよび血漿GFAPの上昇が報告されており、前帯状皮質ではタウの沈着が軽度であるにもかかわらず、反応性アストロサイトが観察されている（Hirata, 2024）。 したがって、GFAPに基づく測定値は主に反応性アストログリア症の評価に役立つものであり、PSPを特徴づける房状アストロサイトのタウ病理の直接的な証拠として解釈されるべきではない。

サイトカインはIL-1βおよびIL-6に集約される

グリア細胞の反応性に加え、ヒトを対象とした研究では、PSP における炎症性サイトカインの調節異常の証拠が示されており、IL-1β および IL-6 が、組織および生体液の研究を通じて繰り返し確認されるシグナルとして浮上している。 PSP 患者の黒質（SN）における IL-1β 転写産物は、アルツハイマー病や対照組織と比較して有意に高い（Fernández-Botrán, 2011）一方、PSP 患者の前頭前野では IL-2 タンパク質が増加している（Rydbirk, 2019）。 生体液の研究結果は、比較対象や検体の種類によって異なる： PSPおよびMSAでは、パーキンソン病と比較して脳脊髄液（CSF）中のTNF-α、IL-1β、およびIL-6が上昇しているが、対照群と比較しての上昇は認められない（Starhof, 2018）。一方、対照群と比較して血漿中のIL-1βおよびIL-6の上昇が報告されている（Dey, 2026）。 サイトカインのパターンは、PSPの表現型や生体液によっても異なり、PSP-RSでは一般的にIL-1βおよびIL-6のレベルが低いことが報告されている（Madetko-Alster, 2023）。 こうした変動はあるものの、これらの知見は、NF-κBおよびNLRP3インフラマソームに収束する炎症経路を示唆しており、前臨床PSPモデルにおいて、グリア細胞の反応性と併せてサイトカインタンパク質レベルを調べるためのメカニズム上の根拠を提供している。

サイトカイン経路に関する資料：

神経炎症は予後を予測するが、その方向性は一様ではない

神経炎症は、疾患の進行や生存期間に関する情報も提供する可能性がある。^11C-PK11195PETを用いて測定されたベースライン時の脳幹および小脳の神経炎症は、PSP評価尺度（PSPRS）におけるその後の変化を予測したが、MRIによる体積測定のみでは予測できなかった（Malpetti, 2021）。皮質下TSPOシグナルおよび血漿NfLは、PSPにおける生存期間の短縮と関連しており（Shapiro, 2025）、また、ベースラインの疾患重症度を調整した後も、末梢の炎症誘発性プロファイルは生存期間と関連していた（Malpetti, 2025）。 しかし、これらの関係は一様ではない。TSPOシグナルは4リピートタウ病変全体において病状の進行と相関を示さなかった（Palleis, 2021）。また、β-アミロイド陰性のCBSでは、全脳のTSPO-PETシグナルが高いほど、臨床的進行が遅いことと関連していた（Palleis, 2024）。これらの知見は、グリア細胞の活性化を抑制すれば必ずしも臨床転帰が改善されると仮定することへの注意を促している。むしろ、神経炎症の治療的意義については、対応する指標を用いて検証する必要がある。

遺伝学はグリアを示唆しているが、ミクログリアだけではない

細胞種特異的なエピゲノム、トランスクリプトーム、および組織学的データを統合した大規模なPSPゲノムワイド関連解析では、グリア細胞の活性化と、新規リスク遺伝子C4Aを含む補体系が示唆され、オリゴデンドロサイトにおける顕著なシグナルが認められた（Farrell, 2024）。 抗タウ免疫療法が標的への結合は示したものの臨床的利益をもたらさなかったことを踏まえると、PSPの生物学に対するこのより広範な見方は特に重要である： ゴスラネマブは髄液中の遊離N末端タウを低下させた（Dam, 2021）一方、ティラボネマブは髄液での標的結合の証拠を示したものの、事前に設定された無効性基準を満たした（Höglinger, 2021）。 これらの知見を総合すると、関連する解剖学的特徴を再現し、その結果生じるグリア反応を直接測定できる前臨床モデルを用いて、タウ病理に加え、グリアおよび免疫経路の調査を進めることが支持される。

関連リソース： 神経変性疾患におけるミクログリア、アストロサイト、およびタウ

ヒト野生型2N4RタウをコードするAAVベクター（AAV-Tau）を、自動マイクロインジェクターを備えたデジタル定位装置を用いた定位注入法により、若年成体のC57BL/6マウスの左SNcに注入した。 対側のSNcには、タウトランスジェンを欠くAAV-nullベクターを注入し、同一個体内でタウ発現半球と対照半球の比較を可能とした。対照群のマウスには、AAV-Tauの代わりにAAV-nullベクターを注入した。動物は、注入後6週目に安 楽死させるまで 、縦断的な行動試験および生体MRI検査 を受けた。 研究終了時点で、GFAPおよびIba-1に対するマルチプレックス免疫蛍光法を用いて、それぞれアストロサイトおよびミクログリアの反応性を評価し、続いてBiospective社独自のPERMITS™顕微鏡画像解析プラットフォームを用いた定量的画像解析を行った。 サイトカインおよびケモカイン濃度は、超高感度マルチプレックス免疫測定法を用いて、同側および対側の中脳ホモジネートから測定された。

グリア反応が関与する表現型

6週目のエンドポイント時点で、AAV-Tauマウスは、観察された炎症反応に加え、黒質線条体路の変性を示すいくつかの特徴を示した。これらには、黒質ニューロンにおけるリン酸化および構造変化をきたしたタウ、線条体ドーパミン神経脱神経を伴うSNcにおけるチロシンヒドロキシラーゼ （TH）陽性ニューロンの喪失に伴う線条体ドーパミン神経脱神経、7T MRIスキャンにおけるSNc、中脳、線条体の著しい同側性萎縮、脳脊髄液および血漿中のNfL値の上昇、ならびにシリンダーテスト、ロータロッドテスト、尾部懸垂スイングテスト、後肢抱え込みテストにおける運動障害などが含まれていた。 したがって、神経炎症は、単独で評価されるのではなく、確立された黒質線条体病変および機能障害という文脈の中で評価された。これにより、グリア細胞およびサイトカインの測定値を解釈するためのより広範な文脈が提供される。

同側半球におけるGFAP陽性染色密度は、AAV-null対照群と比較して、中脳で2.7倍、SNcで3.5倍、SNrで1.6倍に増加した。 対側領域のいずれにおいても有意な差は認められなかった。この領域ごとの勾配は、タウの注入部位に近いSNcにおいて最も強いアストロサイト反応が生じ、周辺領域ではその増加がより小さいことを示している。

この結果の解釈において、2つの点が重要である。第一に、AAV-Tauマウスの対側（AAV-nullを注入した半球）におけるGFAP陽性染色は、同じ手術およびベクターバックボーンが用いられたにもかかわらず、AAV-null対照組織のそれとは有意な差を示さなかった。 この知見は、手術やベクターへの曝露に対する全般的な反応ではなく、タウ発現に関連する局所的なアストロサイト反応を裏付けるものである。 第二に、この反応は解剖学的領域によって異なり、SNc で最大の増加が見られ、中脳および SNr ではより小さな増加が見られた。このパターンは、中脳全体にわたる均一な変化というよりは、タウ発現の影響を受ける領域における空間的に集中した反応と一致している。

ヒトのPSPの文脈において、この反応は何を意味するのだろうか？この知見は、血漿GFAPおよび^¹H-MRSによるミオイノシトールで指標化される反応性アストロサイト増生と最も一致している。 これらの指標はいずれもPSP-RSで上昇しており、臨床スコアや認知スコアと関連していることが示されている（Hirata, 2024）。ただし、反応性アストロサイト増生は、PSPに特徴的な房状アストロサイトのタウ病理とは区別されるべきである。 後者は、これとは異なる変性過程を表している（Togo & Dickson, 2002）。両方の過程がPSPの脳内で生じているものの、本稿で提示されたGFAP測定値は、房状アストロサイトの存在ではなく、反応性アストログリア増生を評価するものである。房状アストロサイトをモデル化する可能性については、現在Biospective社によって調査が進められている。

染色密度だけにとどまらない。 Biospective社は、形態に基づいてアストロサイトを分類し、安静型と肥大型の表現型を区別するコンピュータビジョンおよび機械学習アルゴリズムを開発しました。このアプローチにより、分析の範囲がGFAPの全体的な染色密度にとどまらず、アストロサイトの形態や状態の変化と、アストロサイトの数の変化とを区別することが可能になります。 この手法の応用例については、「アルツハイマー病のアストロサイトおよびアミロイド-βマウスモデル」 を参照してください 。

Iba-1陽性の染色密度は、AAV陰性対照群と比較して、同側中脳で3.4倍、SNcで4.3倍、SNrで2.5倍に増加した。これら3つの領域すべてにおいて、ミクログリア密度の増加は、対応するアストロサイトの反応を上回った。 最も強い反応が認められたのは、タウの発現が集中しているSNcであった。対側半球では、中脳で名目上1.3倍の増加が見られたが、対側のSNcおよびSNrにおけるIba-1染色密度は、対照群のレベルと有意な差は認められなかった。

対側の中脳におけるIba-1染色のわずかな増加については、留意すべきである。これは、AAV-null対照群と比較して有意な差が認められた唯一の対側領域であった。このシグナルは、単に当該動物自身の対側半球との比較ではなく、AAV-null対照群との相対的な観点から解釈すべきである。 対照的に、対側SNcおよびSNrでは、対照群の水準との間に有意な差は認められなかった。

ミクログリア増殖の局所的なパターンも、ヒトのPSP研究の結果と一致している。このモデルでは、ミクログリアの増加はアストログリア増殖を上回り、タウ発現が集中しているSNcで最も顕著であった。 この局所的な集中は、ミクログリアの負荷と局所的な変性を関連付けるヒトの証拠（Ishizawa & Dickson, 2001）や、中脳および大脳基底核でシグナルの増加を示すTSPO-PET研究（Gerhard, 2006;Passamonti, 2018）と一致している。 さらに、死後検証により、PSPにおけるTSPOシグナルは主にミクログリアの病理を反映していることが示されている（Wijesinghe, 2025）。したがって、これらの知見は、PSPにおけるミクログリアの反応を調査するための関連性のある前臨床指標として、Iba-1密度を支持するものである。

密度は状態ではない

Iba-1染色密度はミクログリアの量や分布を測定する指標ではあるが、ミクログリアの活性化を完全に特徴づけるものではない。Iba-1は汎ミクログリアマーカーであるため、染色密度だけでは、細胞数の変化と、形態、突起の被覆範囲、または反応性の変化とを区別することはできない。 この限界に対処するため、Biospective社はマイクログリアの形態を分類するために、完全自動化されたディープラーニング手法を採用している。この解析により、AAV-Tauマウスの黒質中部（SNc）において、反応性マイクログリアの形態への有意なシフトが示され、評価の範囲がIba-1染色密度全体にとどまらないことが明らかになった。 この区別は、このモデルをヒトのPSPの所見と比較する際に特に重要となります。ヒトのPSPでは、総ミクログリア数ではなく、貪食能を持つCD68陽性ミクログリアが、死前のPET信号と関連していたことが報告されています（Wijesinghe, 2025）。

関連リソースをご覧ください： 「ミクログリアの組織学と解析」 および 「神経変性疾患におけるミクログリア、アストロサイト、およびタウ」

測定された9種類のサイトカイン／ケモカインのうち6種類は、AAV-Tauマウスの同側中脳ホモジネートにおいて有意に上昇していた。 IFN-γは24.3倍、IL-6は14.9倍、IL-1βは12.1倍、TNF-αは4.3倍、IL-2は2.2倍、AAV-null対照群と比較して増加した。 IL-5 は、その上昇幅は小さいものの、統計的に有意な 1.4 倍の上昇を示した。対照的に、抗炎症性サイトカインである IL-4 および IL-10、ならびにケモカイン KC/GRO には変化が見られなかった。このプロファイルは、測定されたすべての分析対象物質において一律に上昇が見られたというよりは、選択的な炎症反応があったことを示唆している。 組織学的測定により、グリア細胞の反応性が増加していることが確認されており、一方、サイトカインプロファイリングは、組織内に存在する炎症性メディエーターに関する補足的な情報を提供している。

表1. AAV-TauマウスおよびヒトPSPの既報症例における同側中脳ホモジネート中のサイトカイン反応。

全体的なプロファイルは、個々のサイトカインを単独で検討するよりも多くの情報を提供します。 ヒトのPSP研究で広く報告されている2つの分析対象物質であるIL-1βとIL-6は、このモデルにおいても最も反応性の高い分析対象物質に含まれていた。対照的に、IL-4およびIL-10は有意に増加せず、この反応にはこれらの抗炎症性サイトカインの同程度の増加が伴わなかったことを示唆している。 IL-2は、典型的なミクログリア産物ではないため、有意な結果の中でも最も予想外のものと言えます。PSPの前頭前皮質におけるその上昇は、末梢T細胞コンパートメントの変化と関連付けられています（Rydbirk, 2019）。 また、IL-2とIFN-γは、ヒトPSPの中脳において現在明らかになりつつある適応免疫に関する知見との比較基準を、サイトカインレベルで提供している（Couto, 2025;Backman, 2025）。これは免疫細胞の関与の可能性を示唆しているが、直接的な証拠が必要である。

超高感度マルチプレックスアッセイを用いた、対応する組織および生体液にわたるタンパク質の直接定量は、臨床スコア、組織学、および遺伝子発現がしばしば主流となる前臨床タウ病変研究においては、依然として一般的ではない。多発性硬化症のEAEマウスモデルにおいて、サイトカインの上昇が中枢神経系（CNS）に限定され、対応する血漿中のシグナルが認められなかったという同様のアプローチを適用することで、炎症性変化を推測するのではなく、関連するコンパートメントで測定すべき理由が明らかになる。

関連リソース： NLRP3インフラマソームと神経変性疾患 、 IL-1βと神経変性疾患

本研究における各測定値には、PSP患者を対象とした測定結果に対応するものが存在する。また、このモデルにより、ヒトを対象とした研究では困難であるか、あるいは不可能な組織レベルおよび経時的解析が可能となる。本節では、このモデルがヒトの研究結果とどのように一致しているか、どのような点で追加情報を提供しているか、そしてどのように拡張できるかについて検討する。

表2. AAV-TauマウスモデルとヒトPSPにおける測定値とのエンドポイントレベルの対応関係。

このモデルが、ヒトを対象とした研究では得にくい情報を補完している点

ヒトのPSP患者の黒質からのタンパク質レベルの多重サイトカインデータはこれまで発表されていない。黒質におけるIL-1βの発見は転写レベルのものである（Fernández-Botrán, 2011）、 IL-2タンパク質に関する研究は前頭前皮質からのものである（Rydbirk, 2019）、そして残りのPSPサイトカインに関する文献は体液を基にしたものである（Starhof, 2018;Dey, 2026）。 したがって、同側中脳ホモジネートにおける測定は、既存のヒトに関する知見との組織レベルでの比較において、特に意義深いものとなる。 これとは別に、これらの関係に関するヒト研究は、横断的な測定、あるいは単一のベースラインスキャンとそれに続く臨床的追跡調査に依存している。対照的に、タウの発現が既知の時点から始まるモデルを用いることで、剖検や単一スキャンによる研究デザインでは直接解明できない時間的関係を調査することが可能となる。

今後の発展の基盤

現在の AAV-Tau モデルは、早期の治療方針決定に関連する PSP の生物学的特徴のいくつかを再現しています。すなわち、黒質に生じる 4R タウ病理、黒質線条体路の変性、パーキンソン病様運動障害、およびタウに起因する神経炎症反応であり、これらはすべて、前臨床研究に適した短縮されたタイムライン上で再現されています。 このモデルは、ヒトの疾患を完全に再現するものではないが、これらの特徴を調査するための基盤を提供している。Biospective社は、この独自のモデルを拡張し、PSPに関連するさらなる特徴を取り入れる方法を模索している。

表3. AAV-Tauモデルの現在の機能と、ヒトPSPのさらなる特徴を捉えるためにモデルを拡張するための方向性。

各拡張プロジェクトでは、本節で説明したエンドポイント（定量的グリア組織学、マルチプレックスサイトカインプロファイリング、MRI、体液バイオマーカー、運動機能検査）を維持するため、結果は現在のデータセットと直接比較可能となります。 特定のPSPの特徴を念頭に置いているスポンサーの皆様は、本研究の方向性を決定する一助となることができます。 計画中の拡張研究が貴社の創薬プログラムをどのように支援できるかについて、ぜひ弊社までお問い合わせください 。

タウタンパク質に起因する迅速なグリア細胞表現型と、臨床的指標との組み合わせにより、このモデルは、ミクログリアを標的とする薬剤、インフラマソームおよびサイトカイン経路阻害剤、アストロサイト調節アプローチ、ならびに下流のグリア細胞への影響が作用機序上の課題となっている抗タウ候補物質の評価に適しています。 約6週間で確固たる多面的な表現型が現れるため、本モデルでは、トランスジェニックタウ病モデルのように数ヶ月を要するタイムラインを必要とせずに、研究の継続・中止の判断を下すことができます。

2つの組み込み比較群

研究には、動物間の手術およびベクター曝露をコントロールするための AAV ヌル群を含めることができます。また、すべての AAV-Tau マウスは、AAV ヌルが注入された対側半球を持っているため、同じ手術およびベクターバックボーンに対する動物内参照が可能になります。 AAV-null群は、すべてのエンドポイントにおける主要な比較対象となります。 対側半球は、その効果がタウに起因し、局所的なものであることを動物内で確認する役割を果たします。すべての領域において AAV-null 対照群との間に GFAP の有意な差は見られず、SNc および SNr における Iba-1 についても同様であるため、タウが注入された半球に対する治療効果は、両方の参照群と比較して確認することができます。

2 次元での結果の読み取り

グリア反応性と神経軸索損傷は同一の動物で測定されるため、NfLを変化させずにGFAPおよびIba-1を抑制する候補物質、あるいはその逆の作用を示す候補物質は、曖昧な結果ではなく、解釈可能な分離パターンを生み出す。炎症が患者の予後情報を反映していることを踏まえると（Malpetti, 2021;Shapiro, 2025）一方で、その関連性の方向性はコホート間で一様ではない（Palleis, 2024）ことを踏まえると、治療薬はグリアの指標と変性の指標のいずれかに変化をもたらすかどうかに基づいて評価されるべきであり、グリアの抑制のみに基づいて評価されるべきではない。

Biospectiveがエンドツーエンドで実施する内容

このモデルにおける神経炎症研究は、手術から最終的な定量レポートに至るまで、単一のプログラムとして提供される。通常、研究は迅速に開始することができる。

参照： 体液および細胞バイオマーカー および PSPおよびCBDのタウマウスモデル

マウス黒質においてヒト2N4Rタウを発現させると、局所的に集中したグリア反応が生じ、それに伴い選択的な炎症性サイトカインの変化が認められ、これらは6週間以内に細胞レベルおよびタンパク質レベルの両方で検出可能となる。中脳、SNc、 およびSNrにわたり上昇し、アストログリア増生を上回るミクログリア増生が認められる。また、中脳組織ではIFN-γ、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-2、およびIL-5が上昇する一方、IL-4およびIL-10は有意に増加しない。

このプロファイルは、PSP患者で報告されているIL-1βおよびIL-6の上昇（Dey, 2026）や、TSPO-PETおよび剖検における皮質下への神経炎症の局在（Ishizawa & Dickson, 2001;Passamonti, 2018）で報告された皮質下への局在化と一致している。一方、適応免疫応答（Couto, 2025）および房状アストロサイト（Togo & Dickson, 2002）は、本モデルの現在の範囲外である。 こうした制限を認識した上で、本モデルは、PSPの臨床試験で使用されるバイオマーカーに対応するエンドポイントを用い、治療候補物質がタウに起因するグリア細胞の生物学的挙動を変化させるかどうかを調査するための、扱いやすい枠組みを提供する。

よくある質問