PS19マウスモデル：タウ標的薬物開発のための

生後9ヶ月のPS19マウスでは、通常 、タウ病理に関連した運動機能の低下（ 握力の低下など ）が認められます 。しかしながら、より重篤な症状（後肢麻痺など）は、一般的に生後10ヶ月から12ヶ月の間に現れます。この経過は、運動系に影響を及ぼす進行性のタウ病理および神経炎症と一致しています。

PS19マウスは、タウ病理を伴う前頭側頭葉変性症（FTLD）、特にP301Sタウ変異によって引き起こされるFTDP-17（17番染色体関連前頭側頭型認知症）を最も忠実に再現するモデルです。しかしながら、 広範かつ強固で進行性のタウ病理学的特徴を有するため、 これらのマウスはアルツハイマー病やその他のタウ関連神経変性疾患に関連するタウ病理の理解にも寄与することが可能です。

PS19マウスでは、発症後、いくつかの行動特性が観察されます ：

• 過活動：運動量の増加が一般的に観察され、特に病理が進行する9ヶ月以降に顕著となります。
• 不安様行動：オープンフィールド試験や高架十字迷路試験における探索行動の減少が認められますが、試験プロトコルによって結果が異なる場合があります。
• 認知機能障害：6ヶ月齢までに記憶力および学習能力の障害が現れ、モリス水迷路や新規物体認識などの課題で確認されます。
• 運動機能障害：筋力、協調性、平衡感覚の低下が後から現れ、タウ病理の進行と一致します。
• 病理学的所見の追加兆候：進行期には体重減少、体温低下、虚弱化の増大などが含まれる場合があります。

PS19マウスでは、P301S変異が強力な構成的マウスプリオンプロモーターによって駆動されるため、複数の脳領域にわたり広範なタウ病理と神経炎症が生じます。これはJNPL3などの他のタウ病変マウスモデルとは異なり、後者では病理が脊髄と脳幹に局所的に限定されたままとなります 。

さらに、PS19マウスでは進行性のタウ病変が認められ、運動機能障害および認知機能障害の両方と相関するため、後期段階のタウ病変や複数脳領域に広がるタウ病変の研究に有用です。一方、rTg4510マウスなどの他のタウ病変モデルでは、生後2～3ヶ月で早期のタウ病変が観察されますが、運動機能障害は顕著でないため、初期段階のタウ病変に対する介入研究に適しています。

• タウ病理の誘導と伝播の加速
• タウタンパク質のリン酸化および変性構造の再現性のある誘導
• ヒトのタウ病に関連するタウ伝播、凝集、神経変性の主要な特徴をより忠実に再現
• 認知機能障害および運動機能障害の発現がより均一化される
• タウ標的治療法のより制御された同期的な試験

通常、PS19マウスを用いた薬剤有効性試験では 、病理学的所見や表現型の変動を考慮しつつ十分な統計的検出力を持つよう、各治療群につき約10 ～ 15匹の群サイズが採用されます 。ただし、研究デザインや変動性によっては、より多くの数が必要となる場合もございます。

PS19マウスにおける神経筋機能を評価するために実施可能な運動 機能検査には、以下のようなものがあります ：

• 握力テスト
• オープンフィールド 試験
• ロ ータロッド試験
• 歩行/歩行分析
• 臨床評価および虚弱度スコアリング

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アルツハイマー病： 認知機能の低下、記憶喪失、行動の変化を特徴とする進行性の神経変性疾患です。脳内におけるアミロイドβ斑とタウタンパク質の神経原線維変化の蓄積、ならびに大脳皮質および皮質下領域における神経細胞とシナプスの喪失と関連しています 。

星状膠細胞増生： 脳損傷や疾患に対する反応として、グリア細胞の一種である星状膠細胞が増殖・肥大化する現象であり、神経変性疾患においてしばしば観察されます 。

脳萎縮： 脳全体または脳の特定領域における体積または厚さの減少 。

認知機能障害： 記憶力、思考力、推論能力などの認知機能の低下を指します 。

サイトカイン： 免疫系細胞間でシグナル伝達分子として機能する 性タンパク質です。サイトカインは、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF）、ケモカイン、コロニー刺激因子、トランスフォーミング成長因子に分類されます。免疫応答における役割に応じて、サイトカインは炎症促進性または抗炎症性に分類されます 。

ELISA（酵素免疫測定法）： 対象リガンド （例： タンパク質）に対する抗体を用いて、液体試料中の リガンドの存在を検出する 、 広く用いられている生化学的分析法です 。

前頭側頭型認知症（FTD）： 脳の前頭葉および／または側頭葉への進行性損傷を特徴とする神経変性疾患群です。この損傷により、人格、行動、言語能力の変化など、様々な症状が現れます。FTDは、アルツハイマー病などの他の認知症とは異なり、比較的若年層（通常45歳から65歳）に発症することが多く、記憶障害よりも早期に顕著な社会的行動、実行機能、言語能力の変化が現れる点が特徴です。  FTDの主な3つの亜型は、行動変異型FTD（bvFTD）、非流暢型原発性進行性失語症（nfvPPA）、および意味変異型原発性進行性失語症（svPPA）です 。

グリア症： 脳損傷や疾患に対する反応としてグリア細胞が増殖・肥大する状態であり、神経変性疾患でしばしば観察されます 。

免疫組織化学（IHC）： 細胞や組織内の特定タンパク質を迅速に同定する実験室技術です。IHCは抗体が特定タンパク質を標的とする能力を活用し、二次抗体と検出試薬のサンドイッチ構造を用いて、組織切片内の関心タンパク質を顕微鏡レベルで同定・局在化します 。

磁気共鳴画像法（MRI）： 磁場と高周波（RF）パルスを用いて画像を生成する非侵襲的な画像診断法です 。

神経変性： 神経細胞の喪失をもたらす複雑な多因子性プロセスです 。

神経原線維変化： 神経細胞内でタウタンパク質が異常蓄積する状態です。健康な神経細胞では、タウタンパク質は微小管構造の安定化に寄与しますが、アルツハイマー病などの特定の神経変性疾患では、タウタンパク質が過剰リン酸化され、凝集してねじれた糸状の構造（タングル ） を形成します 。

神経炎症： 中枢神経系（CNS）内で生じる炎症反応であり、主にミクログリアとアストロサイトの活性化を伴います。この過程は、感染症、外傷性脳損傷、毒性代謝物、自己免疫疾患など、様々な要因によって引き起こされる可能性があります 。

プレフォームド・フィブリル（PFF）： 特定の条件下で培養された 組換えモノマータンパク質（例： α-シヌクレイン）が、凝集した異常折り畳みフィブリルを生成したものです 。

反応性アストロサイト： 中枢神経系の病態状態への応答として、アストロサイトが「反応性アストロサイト増殖」の一環として取り得る複数の分子状態のいずれかを示す総称です。 Escartinら （Escartin, 2021）による コンセンサス声明で定義されました 。

反応性ミクログリア： 特定の状態に反応しているミクログリアを指します。この名称 はPaolicelliら （Paolicelli, 2022）により 、「活性化」ミクログリアという推奨されない用語に代わるものとして提案されました 。健康時および疾患時において 、 ミクログリアが様々な「反応状態」を示す可能性を強調するものです 。

時空間パターン： 空間的要素と時間的要素の両方を備えたパターン 。

タウ： 脳内のニューロンの安定性と機能維持に重要な役割を果たすタンパク質です。主にニューロンに存在し、細胞の細胞骨格を構成する微小管を安定化させます。微小管は細胞形状の維持、細胞内輸送の促進、細胞分裂の円滑化に不可欠です。タウの過剰リン酸化は様々な神経変性疾患で認められ、異常リン酸化された分子が微小管からのタウの脱離を引き起こします。脱離したタウタンパク質は凝集して不溶性の線維を形成し、神経原線維変化として知られています。タウ凝集の影響を受ける疾患はタウ病と呼ばれ、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（FTD）、皮質基底核変性症などが含まれます。