PSPのAAV-Tauマウスモデルにおける視床下部の萎縮：ヒトの疾患へのトランスレーショナルな意義

視床下部の体積減少は、進行性核上性麻痺（PSP）において新たに明らかになりつつあるMRI所見であり、パーキンソン病では観察されていない（Kassubek, 2026）。 我々は、我々の画像解析によってヒトのPSPにおいてこの所見が検出されるかどうか、またBiospective社のAAV-Tauマウスモデルでこれを再現できるかどうかを評価した。

4RTNI（PSP）および FTLDNI（対照）コホートのベースライン T1 強調 MRI スキャンにおいて、PSP 群では対照群と比較して両側視床下部の体積が有意に減少していた。 AAV-Tau マウスにおいて、黒質へのヒト 2N4R タウの片側注入により、 生体内の7T MRI で確認される有意な同側視床下部の萎縮が生じ、 視床下部では、MC1陽性の構造変化をきたしたタウ、AT8陽性のリン酸化タウ、およびTOC1陽性のオリゴマー化タウが認められた。 視床下部は注入標的領域の外側に位置するため、これらの結果は、注入領域を超えたタウ関連の病理学的および構造的変化を示しており、マウスと患者の同一構造において測定可能なトランスレーショナルMRIエンドポイントを追加するものである。

治療効果のトランスレーショナルエンドポイント候補。視床下部の体積は、黒質、中脳、および線条体の萎縮エンドポイントに使用されるのと同じ 生体解剖学的MRIスキャンから、アトラスに基づく自動体積測定によって算出される。 これにより、ヒトの臨床試験において追加のスキャン時間を要することなく視床下部の体積を評価できるほか、前臨床研究において同一の動物で繰り返し測定することも可能となる。PSP患者においても同様の構造が定量化されているため、AAV-Tauマウスにおける視床下部萎縮に対する治療効果は、臨床MRIと直接対応する画像エンドポイントとして表現することができる。 これにより、視床下部の体積は、4Rタウオパチーを標的とする疾患修飾療法の研究における有効性の評価指標候補となります。

モデルの詳細な特性評価については、以下を参照のこと： PSPおよびCBDのタウマウスモデル

4RTNIおよびFTLDNIのMRIに関するバイオスペクティブ解析

本研究では、4-Repeat Tauopathy Neuroimaging Initiative（4RTNI）のPSP患者およびFrontotemporal Lobar Degeneration Neuroimaging Initiative（FTLDNI）の健常対照群から得られたベースライン時の3D T1強調MRI画像を、当社の完全自動化されたPIANO™パイプラインを用いてバイオスペクティブ解析した 。 このアプローチについては、PSP臨床試験における疾患進行のMRI指標に関する当グループの発表で詳述されている。解析の結果、51名のPSP参加者は72名の健常対照群と比較して、両側視床下部の体積が有意に小さいことが明らかになった（スチューデントのt検定、t(121) = 3.97、 p = 0.0001）であり、中程度から大きな効果量（コーエンのd = 0.73；図1）が認められました。これは、自動セグメンテーションを用いた先行研究 （Kassubek, 2026）の結果と一致しています。

既報のMRIコホート研究と一致する結果

畳み込みニューラルネットワーク（CNN）に基づくセグメンテーションを用いて解析された2つの独立したコホートにおいても、PSP患者では視床下部の体積が小さいことが示された。78人の患者と63人の対照群からなる多施設共同の3Tコホートでは、PSP患者の視床下部の平均体積は774 mm³であったのに対し、対照群では817 mm³であった。 単一施設の1.5Tコホート研究でもこの減少が確認された一方で、パーキンソン病では視床下部の体積の有意な減少は認められなかった（Kassubek, 2026）。 同様の手法により、原発性側索硬化症およびALSにおいても視床下部の萎縮が検出された（Kassubek, 2025）。一方、232例のパーキンソン病患者を対象とした以前のMRI体積測定研究では、視床下部の体積減少は有意に認められなかった（Gorges, 2019）。 これらの知見を総合すると、視床下部の萎縮は、PSPとパーキンソン病を区別する画像所見の一つである可能性が示唆される。

この所見が見過ごされがちだった理由

多くのPSPに関するMRI研究では、視床下部そのものではなく、腹側間脳の測定値が報告されている。この解剖学的名称には、視床下核、黒質、および赤核も含まれる。 これらの領域は、PSPのライフスパン脳チャート病期分類において早期の変化を示し（Planche, 2024）、機械学習によって特定された皮質下型PSPサブタイプにおいても早期の萎縮が見られる（Scotton, 2023）。 したがって、腹側間脳の体積減少を、視床下部の萎縮を示す直接的な証拠として解釈すべきではない。

また、視床下部は、PSPの6段階の神経病理学的病期分類システム（Kovacs, 2020）や、レインウォーター慈善財団の神経病理学的診断基準（Roemer, 2022）にも含まれていない。 その関与は、排除されたというよりは十分に検討されていないに過ぎず、これが視床下部の体積を直接測定することの重要性を浮き彫りにしている。

PSPの神経画像診断に関する詳細については、以下を参照のこと： 進行性核上性麻痺（PSP）の画像バイオマーカーおよびPSP臨床試験における疾患進行のMRI測定値

Biospective社のAAV-Tauモデルは、C57BL/6マウスの黒質緻密部（SNc）にヒト野生型2N4Rタウを導入することで、パーキンソン病様症状を伴う4Rタウ病のいくつかの主要な特徴を再現しています。

片側への定位注入後、マウスでは同側の中脳において、リン酸化され、立体構造が変化し、オリゴマー化され、切断されたタウ種が生じ、 同側の中脳において、リン酸化され、立体構造が変化した、オリゴマー化した、および切断されたタウ種が生じます。また、チロシンヒドロキシラーゼ陽性の黒質ニューロンの喪失および線条体のドーパミン減少、ミクログリア増生、アストログリア増生、中脳におけるサイトカインの上昇、血漿中のタウ、GFAP、NfLの増加、非対称的な運動障害、ならびにMRIで検出される黒質、中脳、および線条体の萎縮が見られます。生体内MRIは5週目に撮影され、最終評価は投与後6週目に行われる。詳細については、当社のAAV-Tauモデルページをご覧ください。

なぜタウマウスにおいて視床下部の萎縮が検討されてこなかったのか

文献調査の結果、タウマウスモデルにおいてMRIを用いて視床下部の体積を直接測定した研究は報告されていないことが判明した。トランスジェニックタウモデルでは、確かに視床下部の病理所見が認められている： JNPL3マウスでは視床下部および前視床下部の神経原線維変化が報告されており（Lewis, 2000）、rTg4510マウスでは視交叉上核におけるタウ病理および概日周期の延長が記述されている（Stevanovic, 2017）。 また、rTg4510マウスでは、進行性の睡眠およびEEGの変化も報告されている（Holton, 2020）。しかし、これらの研究では視床下部の体積は直接定量化されていなかった。

関連するタウモデルについては、以下をご覧ください： タウ病変モデルの概要、タウ事前形成フィブリル（PFF）シードマウスモデル、および前頭側頭型認知症（FTD）のマウスモデルガイド

AAV-Tauマウスでは、生体MRIスキャンにおいて、注射を行った半球で、対側半球と比較して著しい視床下部の萎縮が認められる。

生体内の視床下部の体積は、7T解剖学的MRIおよび当社の前臨床MRIサービスの一部であるNIGHTWING™ソフトウェアを用いて測定された。げっ歯類モデルにおける脳萎縮の測定方法についてはこちらをご覧ください。 15匹のAAV-Tauマウスにおいて、同側の視床下部の平均体積は対側の視床下部の平均体積よりも有意に小さかった（対応のあるt検定、t(14) = −4.89、 p = 0.0002）であり、個体内の効果も大きかった（コーエンのd = −1.26；図2）。

AAV-Tauマウスにおける結果は、ヒトで認められた傾向と一致している。しかし、効果量は直接比較できない。すなわち、マウスの効果量は、脳の大きさやレジストレーションにおける個体間のばらつきを考慮した、同一個体内での対比に基づくものであるのに対し、ヒトの効果量は2つの独立した群を比較したものである。 視床下部の体積は、黒質、中脳、および線条体の萎縮エンドポイントのために既に取得済みの同一のスキャンから算出される。したがって、これらのスキャンがすでに研究プロトコルの一部となっている場合、別途MRI撮影を行う必要なく、追加の構造的指標を提供することができる。

モデルにおけるMRIプロファイルにおける視床下部の位置づけ

同じ生体MRI画像 において、AAV-Tauマウスでは、同側の黒質、中脳、および線条体も対側半球に比べて萎縮している。これらの領域は、注入された黒質線条体経路内またはその下流に位置している。 視床下部は、黒質への注入標的領域外からの追加的な評価指標を提供する。したがって、1回のMRI検査で、標的となる黒質線条体系内の構造的変化に加え、注入部位外の視床下部の萎縮も捉えることができる。スポンサーにとって、この組み合わせは、治療効果が標的となる黒質線条体系を超えて及んでいるかどうかを評価する上で役立つ可能性がある。

免疫蛍光染色により 、AAV-Tauマウスの視床下部において、MC1陽性の構造変化をきたしたタウ、AT8陽性のリン酸化タウ、およびTOC1陽性のオリゴマー化タウを含む、複数の病理学的タウ種が確認された。MC1の染色は、黒質への注入と同側の領域に集中している。

MC1はタウの病理学的構造を認識し、AT8はSer202/Thr205でリン酸化されたタウを認識し、TOC1はオリゴマー化したタウを認識する。視床下部においてこれら3つのマーカーすべてが検出されたことは、この領域におけるタウの病理には、構造変化を起こした種、リン酸化された種、およびオリゴマー化した種が含まれていることを示している。図3に示す同側の視床下部では、MC1陽性の細胞体および突起が密集している。全断面では、対側の染色はまばらであり、これはMRIで検出された萎縮の側と一致している。 同一の動物において体積測定とタウ染色を組み合わせることで、構造的変化とタウ病理を併せて評価することが可能となる。これらの解析は、当社のPERMITS™顕微鏡画像解析プラットフォームを用いて定量化できる。これにより、本モデルにおける視床下部の萎縮とタウ病理との関連性を調査する手段が得られる。

注入部位から離れた病変部位

視床下部は注入標的の範囲外にある。AAV-hTauは中脳の黒質（SNc）に送達されるが、MRIで検出された萎縮とMC1陽性のタウの両方が視床下部で観察される。これらの所見は、タウに関連する病理学的変化が注入領域を超えて広がっていることを示している。

AAV-Tauマウスにおける視床下部のタウ病理は、ヒトを対象とした研究で、睡眠や覚醒に関与する視床下部領域におけるタウの蓄積や神経細胞の変性が報告されていることから、臨床応用上の意義を持つ可能性がある。 これらの変化は、PSPに伴う睡眠障害の一因となっている可能性がある（Rastegar-Pouyani, 2026;Oh, 2022;Walsh, 2017）。

同じタウアイソフォームクラス

PSP は 4 リピート (4R) タウオパチーである (Kovacs, 2020)。AAV-Tau モデルはヒトの 2N4R タウを発現しており、この発現タウは PSP を特徴づけるのと同じアイソフォームクラスに属する。

PSPにおける視床下部核の選択的脆弱性

ヒトの死後研究によると、PSPにおける視床下部の病変は神経細胞集団によって異なることが示されている。ステレオロジー解析により、進行したPSPの睡眠促進に関与する中間核における神経細胞数は、ブラーク分類の低ステージの組織に比べて84％減少していることが判明した。 この核は、げっ歯類の腹外側視前核に相当するヒトの構造であると提唱されている。しかし、調査対象となったPSP患者の脳はわずか9例であった（Rastegar-Pouyani, 2026）。 5例の症例サンプルにおいて、解析可能なすべてのPSP視交叉上核からタウ蛋白封入体が同定された（De Pablo-Fernández, 2018）。それにもかかわらず、タウ病変における視交叉上核の病変については、依然として研究が不十分である（Son, 2024）。

臨床的意義

これらの病理学的所見は、PSPで観察される睡眠障害やその他の臨床的異常の側面と一致している。アルツハイマー病およびPSPにおいて、生存している覚醒促進ニューロンの数が多いほど、総睡眠時間が短くなる傾向がある（Oh, 2022）。 PSP患者は1晩の睡眠時間が5時間未満になる場合があり（Baschieri, 2026）、睡眠ポリグラフ検査の結果からは、恒常性睡眠駆動の低下が示唆されている（Walsh, 2017）。 また、PSPの初期段階では体重が減少するが、パーキンソン病ではそのような傾向は見られない（Tsuge, 2017）。

表1. ヒトPSPの視床下部の特徴およびBiospective社のAAV-Tauモデルにおけるその現状（Biospective社内部データ）。

今後の取り組み：Biospective社が計画する視床下部の特徴解析

Biospective社は、AAV-Tauモデルにおける視床下部の表現型の解析を拡大し、ヒトのPSPで報告されているパターンをどの程度再現しているかを明らかにする計画である。 MC1、AT8、およびTOC1による染色により、視床下部に病理学的タウが存在することが確認されている。次のステップは、影響を受けた核を特定し、それらのニューロンが喪失しているかどうかを明らかにすることである。計画されている測定項目には、非侵襲的なPiezoSleepによる睡眠・覚醒記録も含まれる。

これらの研究は、ヒトのPSPにおける未解決の課題に取り組むものである。引用された神経病理学的病期分類システム（Kovacs, 2020）には視床下部が独立した領域として含まれていないため、患者における視床下部の病変の発生時期については依然として不明確なままである。 さらに、視床下部の各核は神経変性病理に対する感受性が異なり、例えば視上核や室傍核は、多くの神経変性過程に対して比較的抵抗性がある（Stewart & Finger, 2021）。 本モデルにおいて核特異的な病理をマッピングすることは、ヒトの研究で報告されている選択的脆弱性が再現されるかどうかを判断するのに役立つだろう。

視床下部の体積は、AAV-Tauの有効性研究におけるトランスレーショナルMRIエンドポイントの候補となり得る。これは、PSP患者において視床下部の体積減少が報告されており、本モデルにおいても同様の所見が確認されているためである（Kassubek, 2026; Biospective社内データ）。

同じ構造、同じモダリティ

Biospectiveは、げっ歯類およびヒトのMRIデータセットの両方において、自動画像解析パイプラインを用いて視床下部の体積を定量化しています。マウスについては、7T前臨床用MRIを用いて測定を行い、ヒト被験者については、4RTNIコホートのMRIデータにPIANO™パイプラインを適用しています。

構造と病理・生化学の関連付け

当社のタウ組織学サービスを通じて、体積測定値を、同一のマウスからの視床下部切片におけるMC1、AT8、その他のタウマーカー、ならびにGFAPおよびIba-1/CD68と組み合わせることが可能です。 文献レビューの結果、ヒトのPSPにおける視床下部のグリア病変を直接定量化した研究は確認されませんでした。したがって、AAV-Tauモデルにおける視床下部のグリアマーカーを定量化することは、この疾患についてこれまで十分に研究されていない可能性のある側面を解明する一助となるでしょう。 反応性グリアは、自動化されたミクログリア形態解析およびアストロサイト形態分類を用いて特徴づけられます。

また、同じコホートから、超高感度免疫測定法やELISAを用いて測定された生化学的測定値も得ることができます。AAV-Tauマウスでは、AAV-null対照群と比較して、末期血漿中の総タウ、GFAP、およびNfLが増加しています。 血漿および同側中脳組織では pTau-T181 の上昇が認められる一方、同側中脳ホモジネートでは TNF-α、IL-6、IL-2、IL-1β、および IFN-γ の上昇が認められます。線条体のドーパミン濃度は低下しています。これらの体液および組織バイオマーカーにより、治験依頼者は、同一の動物において、視床下部の体積に加え、神経変性の全身性マーカー、ならびにタウ病理、炎症、およびドーパミン系機能の局所的指標を併せて検討することができる。これらのバイオマーカーの一部は、臨床的意義も有している。 PSPでは血漿NfLが上昇しており、臨床的進行や脳萎縮と関連していることが示されている（Rojas, 2016）。血漿GFAPは、PSPと健常対照群を区別するのに役立ち、脳幹萎縮と関連していることが示されている（Huang, 2023）。 これらの知見は、前臨床研究と臨床研究の間の比較基準をさらに提供するものである。対照的に、Huangら（2023）が報告したコホートでは、血漿p-tau181はPSPと対照群を区別できなかった。

機能的評価指標

睡眠・覚醒行動は、PiezoSleepモニタリングを用いて非侵襲的に評価することができる。 これは、PSPでは睡眠障害が顕著であること（Baschieri, 2026）、また睡眠指標が神経変性疾患全般において、覚醒を促進する神経細胞の生存数と関連していることが示されていることから、重要な意味を持ちます（Oh, 2022）。 睡眠・覚醒の記録および体重モニタリングは、Biospectiveが現在進行中のAAV-Tauモデルの特性評価において計画されている構成要素であり、スポンサーによる研究にも組み込まれる可能性がある。

視床下部の萎縮は、PSPにおいて新たに注目されているMRI所見であり、公表されている画像コホート研究では、PSP患者では対照群に比べて視床下部の体積が小さく、パーキンソン病では同程度の減少は見られないことが報告されている（Kassubek, 2026）。 また、死後研究では、睡眠、概日リズムの調節、覚醒に関与する視床下部領域において、タウ病理および神経細胞の喪失が確認されている（Rastegar-Pouyani, 2026; De Pablo-Fernández, 2018; Oh, 2019）。 Biospectiveによる4RTNIおよびFTLDNIのMRIデータの解析でも、同様にPSPにおいて視床下部の体積減少が確認された。 AAV-Tauマウスモデルでは、有意な同側視床下部の萎縮が、黒質への注入標的領域外におけるMC1、AT8、およびTOC1陽性のタウ病理を伴って認められた。これらの知見を総合すると、視床下部のMRI体積測定は、AAV-Tauモデルにおける治療法の評価に向けたトランスレーショナルエンドポイントの候補として支持される。

視床下部の萎縮や、当社が検証済みのその他のエンドポイントが、お客様の研究プログラムにどのように貢献できるかについて、喜んでご相談させていただきます。 お気軽にお問い合わせください。

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