미세아교세포, 아스트로사이트 및 타우 단백질의 신경퇴행성 질환에서의 역할

미세아교세포의 항상성은 미세아교세포가 뇌 기능을 방해하지 않으면서 지원하는 균형 잡히고 안정된 상태를 의미합니다(Odfalk, 2022). 이 상태는 면역 감시, 시냅스 정제, 대사 조절, 조절된 염증 반응을 포함합니다. 항상성 미세아교세포는 뇌 환경을 지속적으로 모니터링하며 세포 잔여물을 제거하고 불필요한 연결을 제거함으로써 시냅스 가소성을 조절하여 적절한 신경 세포 간 통신을 보장합니다. 그들은 프로- 및 항염증 신호를 조절하여 면역 균형을 유지함으로써 신경세포에 손상을 입힐 수 있는 과도한 신경염증을 방지합니다. 또한 신경세포와 아스트로사이트와 상호작용하여 에너지 대사를 조절함으로써 영양분의 적절한 공급을 보장합니다.

미세아교세포 DAM(질병 연관 미세아교세포)은 신경퇴행성 질환에서 발생하는 특수한 하위 집단으로,Deczkowska(2018)에 의해 처음 보고되었습니다. 이 미세아교세포는 정상 상태의 미세아교세포와 비교해 분자적 및 기능적 특성이 다르며, 질병 진행에 핵심적인 역할을 합니다. 이들은 신경퇴행 및 염증 부근에서 주로 발견되며, 정상 상태의 미세아교세포와 비교해 유전자 발현 변화가 특징적입니다. 초기 단계의 DAM은 CX3CR1, P2RY12, TREM2와 같은 항상성 표지자를 하향 조절하며, 후기 단계의 DAM은 식작용, 지질 대사, 염증과 관련된 유전자(TREM2, APOE, CD9, CST7, SPP1 등)를 상향 조절합니다(Keren-Shaul, 2017). 기능적으로 DAM은 신경퇴행성 질환에서 보호적 및 유해한 역할을 모두 수행할 수 있습니다. 그들은 식작용을 통해 신경독성 집합체를 제거하는 데 도움을 주지만, TNF-α 및 IL-1β와 같은 염증성 사이토카인을 방출하여 만성 염증과 신경퇴행을 악화시킬 수 있습니다. DAM 유사 미세아교세포는 알츠하이머 병, 타우병, 파킨슨 병, ALS, 다발성 경화증 등 많은 신경퇴행성 질환에서 확인되었습니다.

아스트로사이트의 항상성은 뇌에서 아스트로사이트가 안정적인 세포외 환경을 유지하는 데 중심적인 역할을 하는 것을 의미합니다(Hasel, 2021). 아스트로사이트는 혈액-뇌 장벽(BBB)의 무결성을 유지하고 영양분과 폐기물의 이동을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 또한 공간적 완충 작용을 통해 이온 농도, 특히 칼륨(K⁺)을 조절함으로써 신경 세포의 흥분성을 유지하기 위해 신경 세포 집단에 지원을 제공합니다. 또한 신경전달물질의 제거를 조절하여 시냅스에서 과도한 글루타메이트와 GABA를 제거함으로써 시냅스 기능을 조절하며, 글루타메이트-글루타민 사이클을 통해 이를 재활용하여 흥분독성을 방지합니다. 아스트로사이트는 pH 조절, 신경세포에 젖산을 공급하여 에너지 대사, 대사 지원을 위한 글리코겐 저장 등에 기여합니다. 또한, 신경세포 간 통신을 조절하는 글리오트랜스미터를 방출하여 시냅스 가소성에 영향을 미치며 장기 강화와 같은 과정에 기여합니다. 아스트로사이트는 면역 기능도 수행하며, 신경염증을 조절하기 위해 사이토카인을 생성하고 글리프마틱 시스템을 통해 폐기물 제거에 참여합니다.

반응성 아스트로사이트는 손상이나 질병에 반응하여 형태, 증식, 유전자 발현 등에서 다양한 변화를 보입니다. 일부 반응성 아스트로사이트는 추가적인 손상과 감염 확산을 방지하는 장벽 역할을 하는 글리아 흉터를 형성할 수 있으며, 다른 일부는 신경 세포 손상을 악화시키는 프로염증성 사이토카인을 분비할 수 있습니다. 이 이중성은 중추 신경계(CNS)에서 아스트로사이트의 기능적 복잡성을 강조합니다. 아스트로사이트는 과거에는 휴지 상태나 반응성 상태로만 분류되었으나, 신경 외상, 뇌졸중, 감염, 간질, 알츠하이머 병과 같은 뇌 병리 부위에서 반응성을 보이는 것이 명확히 입증되었습니다. 그들의 반응은 병리학적 상태와 환경에 따라 다양하며, 다양한 반응 상태를 보여줍니다. 최근 정의는 "신경염증성 아스트로사이트", "신경독성 반응성 아스트로사이트", "질환 연관 아스트로사이트"를 포함하도록 확장되었습니다

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알파-시누클레인: 파킨슨병(PD)과 유전적 및 신경병리학적으로 연관된 전신경세포 단백질.

알츠하이머 병: 인지 기능 저하, 기억 상실, 행동 변화로 특징지어지는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 뇌 내 아밀로이드-베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질과 피질 하부 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관되어 있습니다.  

아밀로이드-베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래한 펩타이드로, 플라크를 형성하기 위해 응집될 수 있습니다.  

근위축성 측삭경화증 (ALS): 루 게릭병으로도 알려진 이 질환은 운동 신경 세포 질환의 가장 흔한 형태로, 상위 및 하위 운동 신경 세포를 공격합니다. 이 치명적인 신경근육 질환은 움직임, 말하기, 먹기, 숨쉬기 등에 필요한 근육의 점진적인 약화로 특징지어집니다.

아스트로사이트(Astrocytes): 별 모양의 신경교세포( )는 중추 신경계(CNS)에서 가장 많은 신경교세포로, 뇌의 항상성 유지와 신경세포 기능 지원에 중요한 역할을 합니다. 이들은 혈류 조절, 혈액-뇌 장벽(BBB) 유지, 세포외 환경에서의 이온 및 신경전달물질 균형 조절을 담당합니다. 아스트로사이트는 시냅스 전달을 지원하고 신경 세포의 회복을 촉진하며, 뇌에서 폐기물을 제거하는 글리마프틱 시스템의 핵심 구성원입니다. 손상이나 질병에 반응하여 아스트로사이트는 반응성 상태로 전환되어 보호적 및 유해한 염증 반응에 기여합니다. 그들의 다양한 기능은 전체 뇌 건강과 기능에 필수적입니다.

자식작용 (Autophagy ): 그리스어 '자신 먹기'에서유래한 용어로, 벨기에 생화학자 크리스티안 드 뒤베가 세포 내 리소좀 분해 과정을 설명하기 위해 창안한 용어입니다. 이 과정은 세포 내 잔여물을 제거하고 재활용하는 역할을 합니다.

생물학적 지표(Biomarker): 생물학적 상태나 조건을 측정할수 있는 지표입니다 . 생물학적 지표는 의학과 연구에서 질병의 존재, 진행, 심각도를 탐지하거나 모니터링하는 데 사용되며, 치료법의 효과를 평가하는 데도 활용됩니다.

혈액-뇌 장벽(BBB): 혈액-뇌 장벽( )은 밀접하게 연결된 내피 세포로 구성된 고도로 선택적인 반투과성 층으로, 아스트로사이트, 페리사이트, 기저막으로 강화되어 뇌의 환경을 유지하고 순환계와 뇌 사이의 영양소 운반을 조절합니다. 이 층은 혈액 내 유해하거나 불필요한 물질로부터 뇌를 보호하는 장벽을 형성합니다. BBB의 투과성 증가 는 신경학적 질환이나 외상성 손상으로 인해 발생할 수 있습니다.

인지 장애: 기억, 사고, 추론 능력 등 인지 기능의 저하.

사이토킨(Cytokines): 세포 간 신호 전달을 담당하는 작은 단백질로, 면역 반응, 염증, 세포 간 통신을 조절합니다. 이들은 신체 내 항상성 및 방어 메커니즘을 조정하는 데 중요한 역할을 합니다. 사이토킨은 염증을 촉진하여 감염이나 손상을 극복하기 위해 면역 활성화를 유도하는 프로염증성 사이토킨과 과도한 면역 반응을 억제하고 치유를 지원하는 항염증성 사이토킨으로 구분됩니다. 또한, 케모카인(chemokines)과 같은 일부 사이토킨은 면역 세포를 손상 부위로 안내하며, 인터페론(interferons)과 인터루킨(interleukins)과 같은 다른 사이토킨은 세포 성장과 통신을 조절합니다. 사이토킨은 정상적인 면역 기능과 염증성 및 자가면역 질환의 발달에 모두 필수적입니다.

질병 연관 미세아교세포 (DAM): 인간과 쥐에서 보존된 특정 전사 서명을 가진 미세아교세포의하위 집합으로 , 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정됩니다. 알츠하이머 병에서 처음 발견되었지만, 다른 신경퇴행성 질환에서도 존재하는 것으로 나타났습니다 (Deczkowska, 2018). 이들이 질병 간에 하나의 서명으로 설명되는지, 아니면 질병별로 구분되는 서명으로 설명되는지는 여전히 연구 중입니다(Paolicelli, 2022).

전두측두엽 치매(FTD): 뇌의 전두엽과/또는 측두엽에 진행성 손상을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 한 그룹입니다. 이 손상은 성격 변화, 행동 변화, 언어 능력 저하 등 다양한 증상을 유발합니다. FTD는 알츠하이머 병과 같은 다른 유형의 치매와 달리, 주로 젊은 연령층(일반적으로 45세에서 65세 사이)에서 발생하며, 기억력 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능, 언어 능력의 초기 및 두드러진 변화가 특징입니다. FTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동 변이형 FTD(bvFTD), 비유창 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

글리프마틱 시스템: 중추 신경계(CNS)의 폐기물 제거 경로로, 뇌 건강 유지에 중요한 역할을 합니다. 이 시스템은 뇌의 간질 공간을 통해 뇌척수액(CSF)의 이동을 촉진하여 대사 폐기물, 독소, 아밀로이드-베타 및 타우와 같은 과도한 단백질을 제거합니다. 이 시스템은 혈관을 둘러싼 아스트로사이트의 끝부분이 CSF의 흐름을 안내하는 데 의존합니다. 글리프마틱 시스템은 수면 중 가장 활발히 활동하며, 신경 보호와 인지 건강에 중요한 역할을 합니다. 이 시스템의 기능 장애는 많은 신경퇴행성 질환과 연관되어 있습니다(Sun, 2025).

헌팅턴 병(HD): 인지 기능 저하, 기억 상실, 행동 및 운동 변화로 특징지어지는 진행성 신경퇴행성질환입니다 . 이 질환은 HTT 유전자의 변이로 인해 발생합니다.

Lewy Bodies: 신경세포 내부에 축적되는 알파-시누클린의 큰 침전물입니다. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징적인 소견입니다.

미세아교세포: 뇌와 척수에서 발견되는 신경교세포의한 유형입니다. 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 차지하는 미세아교세포는 중추 신경계의 주요 면역 세포로 기능합니다. 이 세포들은 뇌 내부의 균형 유지, 세포 잔여물 제거, 필수적인 지원 기능을 수행하는 데 필수적입니다.

이상 접힌 단백질: 단백질은 아미노산으로 구성된 선형 사슬로, 기능적인 3차원 구조로 접혀야 합니다. 이 사슬이 제대로 접히지 않을 경우, 결과적으로 생성된 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 용해되지 않으며, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 변형 단백질의 축적은 알츠하이머 병(AD), 파킨슨 병(PD), 헌팅턴 병(HD), 근위축성 측삭경화증(ALS) 등 여러 신경퇴행성 질환과 밀접하게 연관되어 있습니다.

신경소체 플라크: 퇴화한 축삭과 수상돌기(dystrophic neurites)를 포함하는 아밀로이드 베타 플라크.

신경퇴화: 신경세포의 손실을 초래하는 복잡하고 다인자적인과정입니다 .

신경섬유 엉킴: 신경세포 내부에 비정상적으로 축적된 타우 단백질. 건강한 신경세포에서 타우 단백질은 미세관 구조를 안정화시키는 역할을 하지만, 알츠하이머 병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서 타우 단백질이 과도하게 인산화되어 뭉쳐져 꼬인 실 모양의 구조물인 엉킴을 형성합니다.

신경영상학: 신경계 내 구조적 및 기능적 구성 요소의 이미지를 생성하는 과정으로, MRI 및 PET 영상과 같은 기술을 활용합니다.

신경염증: 중추신경계(CNS) 내에서의 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 별아교세포의 활성화가 특징입니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

파킨슨병(PD): 신경퇴행성 질환으로 다음과 같은 특징을 보입니다: (a) 운동 관련(운동) 증상: 휴식 시 떨림, 운동 느림, 근육 경직, 자세 불안정 등, 흑질의 도파민 신경세포 손실로 인해 발생하며; (b) 비운동 증상: 불안, 우울증, 무기력, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각 장애(hyposmia/anosmia), 인지 기능 저하 등.

단백질 응집체:  세포 내 또는 주변에 실타래처럼 엉킨 잘못 접힌 단백질의 덩어리입니다.

단백질 병증:  단백질 구조 이상 질환 또는 단백질 변형 질환이라고도 불리는 이 질환군은 특정 단백질이 구조적으로 이상을 일으켜 독성으로 변하거나 정상 기능을 상실하는 질환군입니다.

타우: 뇌의 신경세포 안정성과 기능 유지에 중요한 역할을 하는단백질입니다 . 주로 신경세포에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세관(microtubules)을 안정화시킵니다. 미세관은 세포 모양을 유지하고 세포 내 물질을 운반하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자가 미세관으로부터 분리됩니다. 이 분리된 타우 단백질은 용해되지 않는 섬유소인 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)을 형성할 수 있습니다. 타우 단백질의 응집으로 인해 발생하는 질환을 타우병(tauopathy)이라고 하며, 알츠하이머 병, 진행성 초핵성 마비(PSP), 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴화(CBD) 등이 포함됩니다.

43kDa 트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43): TARDBP 유전자에 의해编码되는 핵 내 RNA/DNA 결합단백질로 , RNA 처리 조절에 관여합니다.