인터루킨-1 베타 (IL-1β)와 신경퇴행성 질환
IL-1베타가 알츠하이머 병(AD), 파킨슨 병(PD), 및 근위축성 측삭경화증(ALS)을 포함한 신경퇴행성 질환에서의 역할.
IL-1β란 무엇인가요?
인터루킨-1 베타(IL-1β 또는 IL-1beta)는 IL-1 슈퍼패밀리에 속하는 프로염증성 사이토킨으로, 주로 단핵구, 대식세포, 중성구에서 생성되며 다양한 조직에서 높은 농도로 존재합니다. 이 물질은 호스트 방어, 염증, 발열 유발, 면역 세포 활성화, 뇌 기능 등에 중요한 역할을 합니다. 중추 신경계(CNS)의 정상적인 조건에서 IL-1β는 신경 세포의 증식, 분화, 사멸, 장기적 강화(LTP)를 촉진합니다. IL-1β는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs) 및 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)에 반응하여 분비되며, NLRP3 염증체 및 TNF-α와 IL-18을 포함한 다양한 키나아제 경로를 활성화하여 염증을 촉진합니다(Lopez-Castejon, 2011; Kaneko, 2019).
IL-1β 수치가 상승하면 과도한 염증을 유발하여 염증을 촉진하고 종양 세포가 면역 체계로부터 회피하도록 도와 gout, 골관절염, 암과 같은 질환에 기여합니다. 신경퇴행성 질환에서는 IL-1β가 신경염증에 관여하며, 특히 NLRP3 염증체 통해 AD와 PD와 같은 신경퇴행성 질환에 영향을 미칩니다.
IL-1β에 대한 자세한 요약은 우리 자료 "What is IL-1β?"를 참조하세요.
IL-1β는 알츠하이머 병(AD), 파킨슨 병(PD), 및 루게릭 병(ALS)에서 어떤 역할을 하나요?
미세아교세포와 별아교세포는 중추신경계(CNS)의 항상성을 유지하는 데 중요한 두 가지 글리아 세포 유형입니다. 이 두 세포는 뇌의 면역 반응에 필수적인 역할을 하며, 신경퇴행성 질환에서 흔히 관찰되는 신경염증의 주요 기여 요소입니다:
- 미세아교세포는 염증성 조건에서 IL-1β를 분비합니다. 특히, 질환 관련 미세아교세포(DAMs)는 신경퇴행성 질환에서 보호적 및 유해한 효과를 모두 가질 수 있습니다. 초기에는 포식 작용을 통해 신경독성 집합체를 제거함으로써 질병으로부터 보호하는 역할을 합니다. 그러나 DAM은 IL-1β 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인을 분비하여 만성 염증과 신경퇴행을 악화시킬 수 있습니다. DAM 유사 미세아교세포는 타우병증, AD, PD, ALS 등 다양한 신경퇴행성 질환에서 확인되었습니다.
- 아스트로사이트는 염증성 조건 하에서 IL-1β를 분비할 수 있습니다. 일부 반응성 아스트로사이트는 보호 메커니즘으로 글리아 흉터를 형성하여 추가 손상과 감염 확산을 방지하는 장벽 역할을 합니다. 그러나 반응성 아스트로사이트는 신경 세포 손상을 악화시키는 염증성 사이토카인을 생성할 수도 있습니다.
미세아교세포와 아스트로사이트의 신경퇴행성 질환에서의 상세한 역할은 '미세아교세포, 아스트로사이트 및 타우 단백질의 신경퇴행성 질환' 및 '미세아교세포, 아스트로사이트 및 알파-시누클레인의 파킨슨병'이라는 제목의 자료에서 논의됩니다 .
알츠하이머 병
AD는 뇌에 단백질이 축적되어 아밀로이드 플라크와 신경섬유 타우 엉킴으로 나타나는 가장 흔한 형태의 치매로 알려져 있습니다. AD의 병리학에서 핵심 역할을 하는 물질은 IL-1β로, 아밀로이드 베타와 타우 병리학을 조절하는 복잡한 역할을 합니다. 그 기능은 유익할 수도 있고 유해할 수도 있습니다(Shaftel, 2008; Matousek, 2012; Boraschi, 2023). 부정적인 측면에서 IL-1β는 NLRP3 염증체에 의해 생성되어 AD와 관련된 신경염증과 신경세포 손상을 유발합니다(Lopez-Rodriguez, 2021; Boraschi, 2023).
다른 사이토카인들도 AD의 염증 과정에 참여합니다. AD 환자의 말초 혈액에서 IL-6, IL-12, IL-18, TNF-α, 및 TGF-β의 수준이 유의미하게 증가합니다(Xu, 2024). 유전적 요인도 질병의 발병에 기여합니다. AD 위험 증가와 연관된 IL-1 유전자의 특정 다형성에는 다음과 같은 것이 포함됩니다(Mrak, 2001):
- IL-1A 2 (-889): 이 변이는 IL-1α의 발현 수준이 더 높다는 것과 연관되어 있습니다.
- IL-1B 2 (exon 5): 이 변이체는 IL-1β의 발현 수준 증가와 연관되어 있습니다.
IL-1β 는 AD 맥락에서 미세아교세포와 별아교세포를 활성화시킬 수 있습니다(Ghosh, 2013). IL-1β가 방출되면 TNF-α 및 IL-6와 같은 다른 염증성 사이토카인의 발현을 유도하여 염증 반응을 더욱 강화합니다.
- 미세아교세포: 미세아교세포는 초기 단계에서 아밀로이드-베타를 제거함으로써 AD에 대항하는 역할을 하지만, 만성 활성화는 이 시스템을 압도하여 신경염증을 유발합니다. 이 활성화는 미세아교세포가 더 많은 IL-1β 및 추가 염증 매개체를 방출하는 피드백 루프를 유발하며, 결국 아밀로이드-베타 제거를 방해하고 혈액-뇌 장벽(BBB)을 손상시킵니다(Shaftel, 2008; Valiukas, 2025).
- 아스트로사이트: 아스트로사이트는 아밀로이드 베타에 의해 활성화되면 IL-1β에 대한 과도한 반응을 일으켜 염증을 더욱 악화시킬 수 있습니다. IL-1β에 의해 유발된 일산화질소(nitric oxide)의 분비는 신경독성을 유발할 수 있습니다. 특히 IL-1β를 과발현하는 아스트로사이트는 신경 손상과 염증 과정의 악화에 관여하는 단백질인 S100β를 분비할 수 있습니다(Mrak, 2000; Sama, 2008).
IL-1β는 미세아교세포 활성화와 MAPK 신호전달 경로를 통해 타우 단백질의 과인산화를 자극함으로써 타우 병리학에 관여합니다. 이는 미세관 안정성을 방해하고 신경섬유 엉킴 형성에 기여할 수 있습니다(Griffin, 2006; Shaftel, 2008; Ghosh, 2013). 또한 IL-1β는 아밀로이드-베타의 생성 및 침착과 연관되어 있습니다. AD 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크 주변에 IL-1β, IL-6, TGF-β와 같은 염증성 사이토카인이 축적됩니다(Italiani, 2018). IL-1β의 과발현은 플라크 형성 증가와 퇴행성 신경돌기 성장과 관련이 있습니다(Mrak, 2001).
흥미롭게도, 염증 촉진 역할에도 불구하고 IL-1β는 AD에 대한 보호 메커니즘에도 관여할 수 있습니다. IL-1β 과발현을 유도한 AD 유전자 변형 마우스 모델 에서, 장기화된 신경염증은 활성화된 아스트로사이트와 미세아교세포, 그리고 염증성 사이토카인의 증가를 동반했습니다. IL-1β 과발현 4주 후, 아밀로이드 병리학의 감소가 관찰되었으며, 이는 미세아교세포의 아밀로이드-베타 제거가 강화되었음을 시사합니다(Shaftel, 2007; Shaftel, 2008; Matousek, 2012).
뇌 내에서의 IL-1β의 직접적인 역할 외에도, 주변 체계적 염증은 뇌 내 IL-1β 수준을 증가시켜 AD 병리에 영향을 미칠 수 있습니다(Wang, 2023). 다양한 마우스 모델 연구는 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 체계적 요인이 아밀로이드-베타 침착을 증가시키고 인지 장애를 유발할 수 있음을 보여주었습니다(Xie, 2021).
IL-1β가 AD에 관여한다는 점 때문에 잠재적 바이오마커로 부상했지만, 영향을 받은 환자의 뇌척수액(CSF) 및 뇌 조직에서의 IL-1β 수준에 대한 연구 결과는 혼합된 결과를 보여주었습니다(Ng, 2018; Scarabino, 2020). 결국, IL-1β, 신경염증, 그리고 알츠하이머 병의 다양한 병리학적 특징 사이의 복잡한 관계를 규명하기 위해 추가 연구가 필요합니다. IL-1β가 타우 병리와 아밀로이드 제거에 미치는 구체적인 메커니즘을 이해하는 것은 이 파괴적인 질환에 대한 표적 치료법 개발의 길을 열 수 있습니다.
염증체 활성화와 관련된 주요 질환.
염증체 기능 장애는 신경퇴행성, 심혈관, 자가면역, 대사성 질환 등 다양한 질환과 연관되어 있습니다. 그림은 주요 사례를 강조하지만, 염증체 경로를 포함하는 다른 많은 질환들도 존재합니다.
파킨슨병
파킨슨병은중뇌의 기저핵에 위치한 흑질에서 도파민을 분비하는 신경세포의 점진적인 퇴화로 특징지어지는 신경퇴행성 질환입니다. 이 퇴화는 신경세포 내 알파-시누클레인의 집적과 연관되어 있습니다.
염증성 사이토킨인 IL-1β는 파킨슨병에서의 신경염증과 신경퇴화에 중요한 역할을 합니다. 그 생산은 미세아교세포 내 NLRP3 염증체 활성화와 밀접하게 연관되어 있습니다. 변형된 α-시누클린은 미세아교세포의 TLR2/TLR4 신호전달 경로를 활성화시켜 염증체 조립, 카스파제-1 활성화, 그리고 프로-IL-1β의 활성형 분비 형태로의 전환을 유발합니다(Koprich, 2008; Pott Godoy, 2008; Leal, 2013; Stojakovic, 2017; Tansey, 2022; Dzamko, 2023). IL-1β 수치는 뇌의 도파민 관련 부위, 뇌척수액(CSF), 혈액에서 증가하며, 질병의 중증도와 증상 진행(인지 기능 저하 포함)과 상관관계를 보입니다(Dursun, 2015; Liu, 2022; Dzamko, 2023; Qu, 2023). 또한 TNF-α, IFNγ, IL-6, IL-2, IL-10과 같은 다른 프로염증성 사이토카인도 혈장에서 증가된 것으로 확인되었습니다(Xu, 2024).
파킨슨병(PD) 맥락에서 미세아교세포는 IL-1β의 주요 생성 및 분비 세포입니다:
- 만성 활성화는 IL-1β, TNF-α, IL-6, 활성산소종(ROS), 일산화질소, TGF-β의 분비를 통해 신경염증을 지속시켜 흑질과 스트라이ATUM의 도파민 신경세포에 독성 환경을 조성합니다(Leal, 2013; Tansey, 2022; Liu, 2022).
- 미세아교세포의 강력한 활성화, 특히 식작용 상태로의 전환은 파킨슨병 동물 모델에서 관찰되었으며, 이는 신경 손상과 추가적인 염증의 순환을 촉진합니다(Ferrari, 2006; Pott Godoy, 2008).
- LRRK2 및 PINK1과 같은 유전적 변이는 미세아교세포의 IL-1β 생산을 증가시키고 신경염증을 악화시킬 수 있습니다(Liu, 2022).
- 미세아교세포가 IL-1β 생산을 주도하지만, 아스트로사이트는 염증 자극 시 IL-1β와 IL-6를 포함한 사이토카인을 상향 조절하며, NF-κB 의존적 경로를 통해 미세아교세포 반응을 강화할 수 있습니다.
- 아스트로사이트 활성화는 만성 염증과 함께 증가하며, 아스트로글리오시스, 흉터 형성, 염증 환경 조절에 기여합니다.
- 아스트로사이트-미세아교세포 간 교신은 도파민 독성을 증폭시킵니다(Ferrari, 2006; Leal, 2013).
종합적으로, 주로 미세아교세포에 의해 주도되고 아스트로사이트에 의해 지원되는 IL-1β/inflammasome 축은 만성 신경염증, 도파민 신경세포 손실, 및 파킨슨병 증상 진행을 촉진합니다(Leal, 2013; Tansey, 2022; Dzamko, 2023).
IL-1β와 파킨슨병 (PD).
알파-시누클레인은 미세아교세포의 톨 유사 수용체(TLRs)에 결합하여 NFκB를 활성화하는 신호 전달 경로를 유발합니다. 이로 인해 염증성 사이토카인의 분비가 증가하며, 이는 추가적인 미세아교세포와 아스트로사이트를 모집하여 염증을 촉진합니다. 결국 이는 흑질의 도파민 신경세포 퇴화로 이어집니다.
근위축성 측삭경화증
염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, IL-18 및 TNF-α는 ALS에서의 신경염증의 매개체입니다. 이러한 사이토카인의 농도는 ALS 환자의 뇌척수액과 혈청에서뿐만 아니라 ALS 동물 모델에서도 증가된 것으로 관찰되었습니다(Xu, 2024).
TDP-43 및 돌연변이 SOD1(가족성 ALS와 연관된 단백질)은 미세아교세포에 의해 흡수되어 카스파제-1을 포함하는 염증체(inflammasome) 를 활성화시킵니다. 이 염증체는 프로-IL-1β를 활성 형태인 IL-1β로 전환합니다. 이 과정은 신경독성 염증의 연쇄 반응을 유발하여 질병 진행을 가속화합니다(Fogal, 2008; Meissner, 2010; van der Meer, 2010; Italiani, 2014; Olesen, 2020; Garofalo, 2022). 아스트로사이트는 반응성 표현형을 획득하고 염증 관련 유전자 발현을 조절하며 염증 환경에 영향을 미치는 방식으로 신경염증에 기여하지만, IL-1β 생산에 대한 직접적인 관여는 상대적으로 덜 중요합니다(Meissner, 2010; Garofalo, 2022).
CSF 및 혈청 내 IL-1β 수준은 특히 C9orf72 ALS와 같은 특정 유전적 하위 유형에서 질병의 더 공격적인 형태와 관련이 있습니다. 반면, IL-1β의 조직 특이적 효과는 산발성 ALS에서 더 두드러집니다(Italiani, 2014; Olesen, 2020). ALS 환자의 CSF에 대한 주성분 분석은 IL-1β가 IL-2, IL-6, IL-13, TNF-α 등을 포함하는 광범위한 염증 표지자의 일부임을 나타냅니다.
인간 샘플에서 IL-1β의 검출 가능성 변동성과 동물 모델과의 차이, 그리고 IL-1β의 이중 역할(맥락과 시점에 따라 신경독성 또는 신경보호적일 수 있음)로 인해, 신경염증이 운동 신경 세포 퇴화의 주요 원인인지 아니면 secundary consequence인지에 대한 논쟁이 계속되고 있습니다(Italiani, 2014; Boraschi, 2023; Femiano, 2024).
전체적으로 IL-1β 및 관련 염증 분자들은 신경독성, 산화 스트레스, 시냅스 기능 장애를 통해 신경 세포의 취약성을 증가시키며, 이는 ALS 진행에 염증이 중요한 요인임을 강조합니다.
신경퇴행성 질환의 치료에서 IL-1β를 표적으로 하는 치료적 개입은 무엇인가?
IL-1β는 다양한 신경퇴행성 질환과 관련된 신경염증에서 중요한 역할을 합니다. 이에 따라 IL-1β는 신경염증을 감소시키기 위해 표적으로 삼아져 왔으며, 주로 IL-1 수용체 억제제(IL-1Ra)를 통해 치료됩니다. 주요 IL-1Ra 옵션에는 다음과 같은 것이 있습니다:
- 아나킨라: 이는 인간 IL-1Ra로, IL-1α와 IL-1β의 활성을 모두 억제합니다.
- Rilonacept: 이 약물은 인간 IL-1R1과 IL-1R3의 세포외 부위와 인간 IgG1의 Fc 부위를 결합하여 IL-1α와 IL-1β를 장기적으로 억제합니다.
- Canakinumab: 이는 IL-1β를 특이적으로 표적하는 인간 단일클론 IgG1 항체입니다.
- 3xTg-AD 마우스에서 IL-1 수용체 차단 항체를 만성적으로 투여한 결과, 뇌 염증 감소, 인지 기능 저하 완화, 타우 병리 감소가 관찰되었으며, 특정 형태의 아밀로이드-베타 수치도 부분적으로 감소했습니다. 이러한 변화는 NF-κB 활성 감소 및 인산화 타우와 타우 키나제 수치 감소와 관련이 있었습니다 (Kitazawa, 2011).
- IL-1β가 아밀로이드-베타의 제거에 필수적이라는 점은 AD 치료에 IL-1β 차단제를 사용한 혼합된 결과의 일부를 설명할 수 있습니다(Rivera-Escalera, 2019).
다양한 쥐 모델에서 파킨슨병(PD):
- 말초 투여된 아나킨라와 AAV 과발현을 통한 IL-1Ra는 도파민 신경퇴행과 염증성 사이토카인의 감소를 보여주는 유망한 결과를 나타냈습니다(Dzamko, 2023).
- 6-하이드록시도파민 노출 후 흑질(SN)에 리포폴리사카라이드(LPS)를 주사했을 때 신경퇴행과 운동 증상이 증가했으나, IL-1Ra 치료로 이 효과가 억제되었습니다(Koprich, 2008).
- SOD1 전유전자 마우스에서의 전임상 연구에서 아나킨라는 질병의 활동기 동안 생존 기간을 연장하고 운동 기능을 개선했습니다(van der Meer, 2010; Meissner, 2010).
- ALS 마우스 모델에서 IL-1Ra를 차단하는 것은 생존 기간을 연장하지만 질병 발병 시점에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었습니다(Maier, 2015).
- IL-1β를 차단하면 신경염증이 감소하지만, 중추신경계(CNS) 약물 침투가 불량하고 치료 중화 항체가 빠르게 발달하는 등 인간 ALS로 결과를 적용하는 것은 어려움이 있습니다. CNS에 효과적으로 도달하려면 안아킨라의 고용량이 필요합니다(van der Meer, 2010; Maier, 2015).
IL-1β 수준과 미세아교세포 활성화를 감소시키는 다른 치료법에는 항염증 스테로이드인 데ksametason과 NLRP3 억제제인 MCC950의 투여가 포함됩니다(Pott Godoy, 2008; Liu, 2022).
요약하면, IL-1β에 의한 염증을 표적화하는 것은 치료적 잠재력을 가지고 있습니다. 그러나 IL-1β의 다중 기능(독성 및 보호적 기능)의 복잡성은 일반적인 항-IL-1β 치료법이 제한된 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. IL-1β를 표적화하는 최근 치료법인 Rilonacept와 Canakinumab은 여전히 연구 중이며, 신경퇴행성 질환의 미래 치료에 대한 가능성을 보여주고 있습니다.
인터루킨-1 베타(IL-1β)에 대한 질문이 있거나 치료 효능 연구에 사용하는 신경 퇴행성 질환 모델에 대한 구체적인 정보를 원하시면 기꺼이 답변해 드리겠습니다.
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