NLRP3 인플라머좀과 신경퇴행성 질환

NLRP3 인플라즈마솜은 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병(HD), 전두측두엽 치매(FTD)를 포함한 여러 다른 신경 퇴행성 질환과도 관련이 있습니다. MS 마우스 모델과 MS 환자의 사후 조직 모두에서 미세아교세포와 다른 면역 세포에서 NLRP3 인플라즈마솜 복합체 요소의 발현 증가가 보고되었습니다 (Olcum, 2020). MS의 EAE 마우스 모델 에서 VX-765에 의한 caspase-1 억제는 신경행동 성능을 개선하고, 신경병리학을 감소시키며, 염증 마커를 낮추어, NLRP3 inflammasome이 MS 병인의 중요성을 강조합니다 (McKenzie, 2018). HD에서 R6/2 마우스의 뇌에서 NLRP3의 발현이 증가하는 것이 관찰되었으며, MCC950에 의한 NLRP3 활성화 억제는 신경 보호, 신경염 감소, 수명 연장, 운동 기능 장애 개선을 가져옵니다 (Paladino, 2020; Chen, 2022). 또한, FTD 타우 돌연변이 환자들과 Tau22 마우스 모두에서 caspase-1, ASC, IL-1β의 수치가 높아져서 NLRP3 염증성 복합체의 활성화가 시사됩니다 (Ising, 2019). 이러한 연구 결과는 다양한 신경 퇴행성 질환에 걸쳐서 NLRP3 염증성 복합체의 광범위한 역할을 강조하면서, 치료 표적으로서의 잠재력을 강조합니다.

NLRP3 외에도 NLRP1과 AIM2 같은 다른 염증성 단백질도 역할을 합니다. 알츠하이머병 마우스 모델에서 NLRP1 활성화는 Aβ 생산과 침착을 증가시키는 반면, NLRP1 결핍은 기억력을 회복시켜 알츠하이머병에 관여한다는 것을 뒷받침합니다 (Li, 2023). AIM2 발현은 또한 AD 마우스 모델, 주로 미세아교세포에서 증가하며, AIM2 결핍은 인지 기능을 향상시킴으로써, AIM2의 활성화가 신경 퇴행과 신경 염증을 악화시킬 수 있음을 시사합니다 (Ye, 2024). AIM2 염증성 사이토카인 활성화는 또한 MS 의 EAE 모델에서 성상교세포에서도 관찰되었습니다 (Barclay, 2022). 종합해 보면, NLRP3가 가장 많이 연구되었지만, 다른 염증성 사이토카인들도 신경퇴행성 질환의 신경염증에 기여하고 있어, 향후 치료의 잠재적 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

중추신경계 질환에서 NLRP3 염증성 분자를 표적으로 하는 치료법을 개발하는 데 있어 중요한 도전 과제는 여전히 주요 장애물로 남아 있는 BBB를 통과할 수 있도록 하는 것입니다. 또한, NLRP3 염증성 분자를 표적으로 하는 치료법은 오프타겟 효과나 유해한 부작용을 유발하지 않아야 합니다. 이러한 도전 과제에도 불구하고, NLRP3 염증성 분자 활성화 경로의 개별 구성 요소를 표적으로 하는 억제제를 포함한 잠재적인 치료 전략이 개발되고 있으며, 이는 다양한 신경퇴행성 질환에서 신경염증의 조절을 개선할 수 있을 것으로 기대됩니다.

바이오마커 개발의 핵심 과제는 살아있는 환자에서 NLRP3 염증성 복합체의 활성화를 안정적으로 감지할 수 있는 분석법을 찾는 것의 어려움입니다. 동물 모델과 사후 연구에서 IL-1β 및 ASC와 같은 바이오마커를 측정할 수 있는 방법이 개발되었지만, 이러한 연구 결과를 살아있는 인간에게 적용하는 것은 여전히 복잡합니다. 특히, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병과 같은 신경 퇴행성 질환의 경우, 질병의 발병과 진행을 예측할 수 있는 비침습적 바이오마커를 확인하는 데 상당한 관심이 있습니다. 그러나, 느리고 점진적인 변화를 측정하는 방법이 제한되어 있기 때문에 살아있는 환자에서 인플라마솜의 활성화를 감지하는 것은 어려운 일입니다 (Anderson, 2021). 또한, 인간에서 IL-1β와 같은 순환하는 사이토카인의 세포 기원을 정확하게 추적하는 기술이 부족합니다 (Anderson, 2021). 이러한 어려움에도 불구하고, 살아 있는 환자의 염증성 사슬 활성을 조기에 감지하고 모니터링할 수 있는 첨단 영상 기술을 포함한 잠재적인 접근 방식을 탐구하는 연구가 계속되고 있습니다 (Xu, 2024).

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알파-시누클레인: 유전적, 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 관련된 시냅스 전 신경세포 단백질.

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 변화 등을 특징으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환. 뇌에 아밀로이드 베타 플라크와 타우 단백질 응집이 축적되고 대뇌 피질과 피질하 영역의 뉴런과 시냅스가 소실되는 것과 관련이 있습니다.

아밀로이드-베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있습니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS): 루게릭병으로도 알려져 있으며 , 운동신경 질환의 가장 흔한 형태이며, 상부 및 하부 운동신경에 영향을 미칩니다. 이 치명적인 신경근 질환은 움직이고, 말하고, 먹고, 숨을 쉬는 데 필요한 근육의 점진적인 약화가 특징입니다.

바이오마커 : 생물학적 상태나 상태를 측정할 수 있는 지표 . 바이오마커는 질병의 존재, 진행, 심각도를 감지하거나 모니터링하고, 치료 효과를 평가하기 위해 의학 및 연구 분야에서 자주 사용됩니다.

인지 장애 : 기억력, 사고력, 추리력 등 인지 기능의저하 .

전두측두엽 치매(FTD ): 뇌의 전두엽 및/또는 측두엽에 점진적인 손상이 나타나는 신경 퇴행성 질환의 한 그룹입니다. 이러한 손상은 성격, 행동, 언어 능력 변화 등 다양한 증상을 유발합니다. FTD는 알츠하이머병과 같은 다른 유형의 치매와 달리, 주로 45세에서 65세 사이의 젊은 연령층에 영향을 미치며, 기억력 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능, 언어에 있어 초기 단계에서 두드러지는 변화를 보인다는 점에서 다른 유형의 치매와 구별됩니다.fTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동형 FTD(bvFTD), 유창하지 않은 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

헌팅턴병(HD): 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 및 운동 변화로 특징지어지는 진행성 신경 퇴행성질환 . HTT 유전자의 돌연변이가 이 질환의 근본 원인입니다.

루이 소체: 뉴런 내에 축적되는 알파-시누클레인의 큰 덩어리. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징입니다.

미세아교세포 : 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포유형 중 하나입니다 . 뇌의 전체 세포 개체 수의 약 10-15%를 구성하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로서 기능합니다. 이 세포는 항상성 유지, 세포 파편 제거, 뇌 내의 중요한 지원 기능 제공에 필수적입니다.

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적인 3차원 구조로 접혀야 하는 아미노산의 선형 사슬로 구성되어 있습니다. 이러한 사슬이 제대로 접히지 않으면, 그 결과로 생긴 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이고, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 오접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등 여러 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다.

다발성 경화증(MS): 중추신경계(CNS)의 가장 흔한 탈수초성질환 ; MS는 T세포, B세포, 소교세포, 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환이며, 염증, 탈수초, 축삭 손상, 신경 퇴행이 특징입니다.

신경 퇴행 : 뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인과정 .

신경원섬유연쇄: 뉴런 내부에 타우 단백질이 비정상적으로 축적되는 현상입니다. 건강한 뉴런에서는 타우 단백질이 미세소관의 구조를 안정화하는 데 도움이 되지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경 퇴행성 질환에서는 타우 단백질이 과인산화되어 서로 뭉쳐서 꼬인 실 모양의 구조를 형성합니다. 이를 '연쇄'라고 합니다.

신경염증: 주로 미세아교세포와 성상교세포의 활성화를 포함하는 중추신경계(CNS) 내의 염증 반응. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사물질, 자가면역질환 등 다양한 요인에 의해 촉발될 수 있습니다.

NLRP3 인플라마솜: 주로 미세아교세포와 성상교세포 같은 신경염증 세포와 말초 면역 세포에서 발견되는 세포질 다단백질 복합체입니다. NLRP3 인플라마솜은 다양한 스트레스 신호나 감염에 반응하여 카스파제-1을 활성화함으로써 면역 반응에 중요한 역할을 수행합니다. 이로 인해 IL-1β와 IL-18 같은 전염증성 사이토카인과 기공 형성 분자인 GSDMD가 방출됩니다. 이 염증 과정은 만성 염증과 신경 퇴화에 기여할 수 있기 때문에 NLRP3는 신경 퇴화성 질환의 치료적 개입의 잠재적 표적이 될 수 있습니다.

파킨슨병(PD ): 다음과 같은 특징을 갖는신경 퇴 행성 질환 입니다. (a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등, 흑질 내 도파민성 뉴런의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등.

단백질 응집체 : 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 뭉쳐 있는 잘못 접힌 단백질덩어리 .

슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1 ): 염색체 21에 위치한 SOD1 유전자 에 의해 암호화되는효소 는 세포자멸사 및 가족성 ALS와 관련이 있습니다.

타우 : 뇌의 뉴런의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는단백질입니다 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포의 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포의 형태를 유지하고 세포 내 수송을 가능하게 하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경 퇴행성 질환에서 명백하게 나타나며, 이 과정에서 비정상적으로 인산화된 분자가 미세소관에서 타우를 분리시킵니다. 이러한 분리된 타우 단백질은 응집하여 신경섬유 엉킴으로 알려진 불용성 섬유소를 형성할 수 있습니다. 타우 단백질의 응집에 의해 영향을 받는 질병을 타우병이라고 하며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 핵상마비(PSP), 전두측두치매(FTD), 피질-기저변성(CBD) 등이 포함됩니다.

43kDa의 트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43 ): RNA 처리의 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화된 핵 RNA/DNA 결합단백질로 , 높은 수준의 보존성을 가지고 있습니다.