溶酶体在星形胶质细胞和小胶质细胞中起什么作用？
溶酶体是一种细胞器，主要作用是降解各种细胞碎片（Perera，2016）。溶酶体的生物发生主要由转录因子EB（TFEB）调节，该因子控制负责溶酶体蛋白和酶的基因的表达。溶酶体通过溶酶体相关膜蛋白（LAMP）组成的特殊膜中的液泡ATP酶（v-ATPase）质子泵维持酸性腔。溶酶体中包含许多水解酶，这些酶执行其分解代谢功能。
溶酶体对于细胞外和细胞内物质的降解非常重要（Perera，2016）。细胞外物质的摄入是通过内吞作用实现的，其中废物被包裹到内体中，随后与溶酶体融合进行降解。相反，细胞内物质是通过自噬降解和回收的，其中旧或受损的细胞器被包裹到自噬体中，与溶酶体融合进行回收或降解。因此，溶酶体是常见终点，其中大分子被分解为成分，以便清除或回收。
星形胶质细胞和小胶质细胞对于支持和调节神经信号至关重要。星形胶质细胞在回收多余神经递质以调节神经信号以及维持血脑屏障等方面发挥着关键作用。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的主要免疫细胞。小胶质细胞是吞噬细胞，对于清除病原体和细胞碎片（包括神经退行性疾病中的蛋白质聚集物）非常重要（Kreher，2021）。作为细胞碎片降解的主要终点，溶酶体对于星形胶质细胞和小胶质细胞的正常运作至关重要（Kreher，2021）。
溶酶体功能障碍是如何导致AD、PD和ALS的？
溶酶体功能障碍可以表现为多种形式。神经退行性疾病中常见的溶酶体酸化、溶酶体水解酶活性、溶酶体膜通透性以及自噬体或内体与溶酶体的融合障碍（Kreher，2021 ；Quick，2023）。这些溶酶体功能障碍会导致细胞碎片降解效率低下，从而引发进一步的病理变化。
正常溶酶体功能（左）在许多神经退行性疾病中受损，并与溶酶体功能障碍的不同表现（右）有关。溶酶体酸化可能受到V-ATP酶功能缺陷的影响，导致溶酶体腔内pH值升高。此外，溶酶体膜的通透性增强，导致胞质内溶酶体水解酶的释放。溶酶体酶的可用性也会降低，导致降解能力下降。最后，溶酶体与内体和自噬体的融合也会受到影响，导致未降解物质的积累。
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阿尔茨海默氏病（AD）
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau聚合物的积累。星形胶质细胞和小胶质细胞中的溶酶体在上述有毒蛋白聚合物的内化和降解过程中发挥着重要作用（Kreher，2021）。然而，Aβ的吞噬和降解在小胶质细胞中似乎更为突出（Prakash，2021）。小鼠的微胶质细胞缺乏自噬功能，可用的溶酶体酶减少，Aβ清除能力受损（Choi，2023）。此外，AD患者体内溶酶体酶减少，导致蛋白质聚集物的降解能力下降（Kim，2025）。适当的溶酶体酸化对于溶酶体发挥其分解代谢功能至关重要，而AD患者体内的溶酶体酸化功能受损。ClC-7氯离子和氢离子反转运蛋白的基因敲除会导致小胶质细胞溶酶体酸化不当，从而导致Aβ蛋白聚集物的降解受损（Majumdar，2011）。此外，与AD发展密切相关的Presenilin 1（PS1）突变会导致溶酶体v-ATP酶组装受损，导致溶酶体酸化不当，以及小胶质细胞对Aβ的降解效率低下（Ledo，2021）。此外，PS1突变还与小胶质细胞中TFEB mRNA水平降低有关，导致溶酶体生物发生减少和自噬受损（Ledo，2021）。
AD和蛋白质聚合物的积累也会进一步加剧神经胶质细胞中的溶酶体功能障碍。例如，Aβ聚合物的存在会影响TFEB的运输，从而导致进一步的溶酶体酸化异常和蛋白质聚合物的清除减少（Guo，2017）。Aβ 聚集物的长期暴露会导致溶酶体膜通透性增加，从而进一步抑制小胶质细胞的自噬和溶酶体功能（Pomilio，2020）。因此，溶酶体功能障碍和神经毒性蛋白聚集物的积累可能会导致 AD 进一步神经退行性病变。
帕金森氏症（PD）
PD是继AD之后第二常见的神经退行性疾病，其特点是运动功能以及非运动功能明显改变。PD的主要神经病理学特征是黑质内多巴胺能神经元的死亡。PD的特征还包括α-突触核蛋白（α-Syn）蛋白聚集，这是路易体的主要成分。PD中的蛋白质聚集体主要存在于神经元中，但也存在于星形胶质细胞和小胶质细胞中（Tremblay，2019）。星形胶质细胞和小胶质细胞可能在神经元分泌的α-Syn的内化中发挥重要作用，以溶酶体依赖的方式降解（Lee，2010 ；Choi，2020）。尽管小胶质细胞是负责摄取α-Syn的主要清除者（Filippini，2019），但星形胶质细胞对α-Syn的过度摄取会破坏溶酶体通路，导致α-Syn沉积在星形胶质细胞中（Tremblay，2019）。
富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）和葡萄糖脑苷脂酶（GBA）是与PD相关的两种最常见的基因（Pang，2022），它们在星形胶质细胞和小胶质细胞的溶酶体功能中均发挥着重要作用（Tremblay，2019）。在星形胶质细胞中，LRRK2与溶酶体相关膜蛋白（LAMP）共定位，后者对于促进溶酶体与内体和自噬体的融合以进行降解非常重要（Henry，2015；Tremblay，2019）。与PD相关的LRRK2突变会导致星形胶质细胞溶酶体增大，降解能力降低（Henry，2015）。LRRK2已被证明可能通过其对TFEB的影响来负向调节星形胶质细胞和小胶质细胞的溶酶体降解（Henry，2015 ；Yadavalli，2023）。LRRK2活性增强会减少星形胶质细胞中的溶酶体数量，并降低小胶质细胞中溶酶体水解酶的表达（Henry，2015 ；Yadavalli，2023）。GBA基因编码溶酶体酶葡糖脑苷脂酶（GCase），该酶也与PD密切相关。GBA参与星形胶质细胞和小胶质细胞的动员，以应对神经退行性疾病（Tremblay，2019）。此外，GBA的敲除会降低GCase的活性，导致溶酶体功能障碍，从而增加α-Syn聚合物的积累（Schöndorf，2014）。因此，与PD最相关的两个基因似乎会影响星形胶质细胞和小胶质细胞的溶酶体功能。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）
ALS是一种致命疾病，其特征是中枢神经系统运动神经元的变性。研究发现，9号染色体开放阅读框72基因（C9orf72）非编码区中的六核苷酸重复序列扩张是该疾病的主要潜在遗传原因之一（Root，2021）。有趣的是，C9orf72基因的突变也被证明在溶酶体功能中起着重要作用。C9orf72蛋白定位于溶酶体（Amick，2016 ；Laflamme，2019），在小胶质细胞中高度表达（O’Rourke，2016）。C9orf72突变会破坏溶酶体的酸化，导致降解受损（Shao，2019）。此外，C9orf72基因敲除小鼠在小胶质细胞中表现出溶酶体降解运输受损（O’Rourke，2016）。C9orf72突变引起的溶酶体降解途径功能障碍会导致蛋白质聚集，从而导致ALS中的神经变性（Root，2021）。
转录活性反应DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）是由TARDBP基因编码的一种蛋白，也与ALS有关（Root，2021）。TDP-43对于溶酶体和溶酶体降解途径的正常功能非常重要。例如，TDP-43介导TFEB的表达，TFEB负责调节溶酶体功能和生物发生（Root，2021）。此外，TDP-43的突变与溶酶体功能障碍有关（Kreiter，2018）。有趣的是，小胶质细胞中TDP-43的缺失已被证明可以增强溶酶体的生物发生，促进小胶质细胞的吞噬作用和蛋白质聚合物的清除（Paolicelli，2017）。在许多神经退行性疾病中，包括ALS（ALS，2021），TDP-43聚合体也会在神经元和胶质细胞中积累。过量的TDP-43会破坏溶酶体的降解能力，从而引发异常的细胞自噬，并降低清除TDP-43聚集物的能力（Leibiger，2018）。这种影响非常有害，因为ALS中TDP-43聚集物的清除依赖于细胞自噬-溶酶体途径，而其他降解系统则不堪重负（Root，2021）。
溶酶体功能如何用于治疗神经退行性疾病？
有确凿的证据表明，神经退行性疾病与溶酶体功能障碍有关。因此，改善或恢复溶酶体功能的治疗策略可用于减轻神经退行性疾病的病理症状。这些策略通常旨在通过恢复或改善溶酶体功能来增加蛋白质聚合物的清除。例如，一项安慰剂对照的二期临床试验（NCT02914366）目前正在测试安布罗索尔（Ambroxol），该药物可增加溶酶体酶GCase的活性，并已被证明可减少小鼠体内的α-Syn聚集（Migdalska-Richards，2016）。临床试验中正在探索的另一个途径是使用LRRK2抑制剂来纠正中枢神经系统中的溶酶体功能障碍（NCT04557800 和NCT04056689）。这些LRRK2抑制剂在健康对照组和PD患者中均被证明是安全且耐受性良好的，但其疗效仍有待观察（Jennings，2023）。
通过溶酶体治疗神经退行性疾病的一个常见靶点是TFEB，它与溶酶体的生物发生和功能密切相关（Kim，2025）。TFEB可以通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路来激活，而雷帕霉素等分子可以实现这一目的（Kim，2025）。其他分子也可以通过mTOR独立途径增加TFEB，并已被证明可以增加Aβ蛋白聚合物的降解（Portbury，2017）。此外，TFEB的激活也可以通过抑制其他上游过程来实现。例如，选择性抑制脂质激酶PIKfyve与AIT-101激活TFEB，并促进溶酶体清除TDP-43聚集物，减少神经炎症和ALS小鼠模型的功能缺陷（Young，2023）。进一步开发激活TFEB并促进溶酶体清除的分子，特别是在神经胶质细胞中，显示出治疗神经退行性疾病的巨大潜力。增强TFEB和其他参与自噬的蛋白的表达，可改善小胶质细胞的激活，从而对抗神经炎症并清除α-Syn聚集物（Chen，2021）。此外，TFEB的表达增强还能促进溶酶体的生物发生以及星形胶质细胞对Aβ和Tau聚集物的摄取（Xiao，2014 ；Martini-Stoica，2018）。恢复胶质细胞的溶酶体功能将为治疗神经退行性疾病提供新的方法。
我們的團隊很樂意回答任何有關神經退化性疾病中小細胞和星形細胞溶酶體功能障礙的問題，或提供有關我們用於療效研究的 AD、ALS 和 PD 模型的具體資訊。
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