微胶质细胞和星形胶质细胞的溶酶体功能障碍

溶酶体功能障碍与额颞叶痴呆（FTD）和多发性硬化症（MS）等多种神经退行性疾病有关。其中许多疾病与溶酶体功能相关的基因和蛋白质有关，例如C9orf72，它对ALS和FTD都很重要（Root，2021）。此外，溶酶体贮积病（LSD）是一组遗传性疾病，会导致溶酶体功能障碍和细胞废物降解紊乱，表现出与常见神经退行性疾病相似的神经变性。例如，高雪氏病涉及编码溶酶体酶GCase的GBA基因突变，该基因突变已被证明是PD的遗传风险因素（Navarro-Romero，2020）。在PD和Gaucher病中，也观察到了类似的α-Syn聚集和神经变性（Navarro-Romero，2020）。因此，在许多神经退行性疾病和病理中，最佳的溶酶体功能至关重要。

溶酶体在许多细胞类型中普遍存在，并在许多细胞过程中发挥着关键作用，例如废物降解和信号转导，这使得它们成为具有挑战性的治疗目标。例如，除了治疗剂对星形胶质细胞和小胶质细胞中溶酶体功能的影响外，还必须考虑它们对其他细胞类型（例如肾脏或其他免疫细胞）中溶酶体的影响。此外，增强溶酶体功能的治疗还必须考虑溶酶体在许多降解过程中的核心作用。增强溶酶体功能的治疗可能会导致过度自噬，从而引发健康蛋白质和细胞器的降解（Kim，2025）。例如，小胶质细胞中TDP-43的耗竭会增加TFEB的活性，尽管可以促进Aβ聚集物的清除，但也会导致突触丢失（Paolicelli，2017）。在治疗神经退行性疾病时，必须仔细考虑健康和病理溶酶体功能之间的平衡。

少突胶质细胞是一种胶质细胞，其主要功能是合成并维持髓鞘，以确保神经元信号的最佳传递。少突胶质细胞中的溶酶体对于参与髓鞘形成和可塑性的蛋白质的分泌至关重要（Kreher，2021）。在LSD中也观察到异常髓鞘化，这凸显了溶酶体在废物降解之外的重要性（Kreher，2021）。此外，在PD的啮齿动物模型中，少突胶质细胞中TFEB的过度表达也有助于清除α-Syn聚集物（Arotcarena，2019）。因此，少突胶质细胞也可能在清除神经退行性疾病中发现的蛋白质聚集物方面发挥作用。

溶酶体是高度专业化的细胞器，其功能依赖于特定酶来分解不同的分子。溶酶体还包含特定的蛋白质，例如溶酶体相关膜蛋白（LAMP），可以用于监测膜渗透性和溶酶体与内体和自噬体的融合。与胶质细胞特定溶酶体功能障碍相关的生物标记也可以追溯到特定溶酶体酶分解的物质的积累。例如，葡糖脑苷脂的积累表明溶酶体酶GCase的缺乏。此外，TFEB失调可作为溶酶体功能障碍的生物标志物，因为它是参与调节溶酶体功能和生物发生的主要转录因子之一。因此，溶酶体蛋白的特异性可作为溶酶体功能障碍的生物标记。然而，由于溶酶体与不同细胞类型的许多细胞功能有关，因此很难找到普遍适用的溶酶体功能障碍生物标记。

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α-突触核蛋白：一种突触前神经元蛋白，在遗传学和神经病理学上与帕金森病（PD）有关。

阿尔茨海默氏症：一种进行性神经退行性疾病，表现为认知能力下降、记忆力减退和行为改变。它与大脑中淀粉样蛋白斑块和tau缠结的积累以及大脑皮层和皮层下区域神经元和突触的丢失有关。

淀粉样蛋白（Aβ）：一种由淀粉样前体蛋白（APP）衍生的肽，可聚集形成斑块。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）：又称 卢伽雷氏症，是最常见的运动神经元疾病，会影响上下运动神经元。这种致命的神经肌肉疾病的特点是，运动、说话、进食和呼吸所需的肌肉逐渐无力。

星形胶质细胞增生症 ：星形胶质细胞是一种胶质细胞，当大脑受伤或患病时，星形胶质细胞会增生 和肥大，这种病症常见于神经退行性疾病。

自噬：源自 希腊语，意为“自我吞噬”，由比利时生物化学家克里斯蒂安·德·杜夫（Christian de Duve）提出，用于描述细胞内溶酶体降解过程，以清除和回收细胞碎片。

生物标记 ：生物状态或状况的 可测量指标 。生物标记常用于医学和研究领域，以检测或监测疾病的存在、进展或严重程度，以及评估治疗效果。

伴侣介导的自动吞噬：一种 选择性自动吞噬，利用蛋白质作为伴侣，将其他异常蛋白质引导至溶酶体进行降解。

多巴胺：一种 儿茶酚胺类神经递质 ，在神经系统内发挥关键作用。

多巴胺能神经元 ：产生并释放多巴胺的神经元 ，多巴胺是一种参与运动功能、奖励处理、行为和情绪的神经递质。这些神经元主要产生于大脑中称为黑质的区域。

额颞痴呆（FTD）：一组神经退行性疾病，其特征是大脑额叶和/或颞叶逐渐受损。这种损害会导致一系列症状，包括性格、行为和语言能力的变化。FTD与其他类型的痴呆症（如阿尔茨海默氏病）不同，它通常会影响较年轻的人（通常在45至65岁之间），并表现出社交行为、执行功能和语言方面的早期和显著变化，而不是记忆力减退。FTD的三个主要亚型是行为变异FTD（bvFTD）、非流利型原发性进行性失语（nfvPPA）和语义型原发性进行性失语（svPPA）。

遗传风险：个体携带特定疾病相关突变或受特定遗传疾病影响的可能性。

神经胶质增生：神经胶质细胞因脑损伤或疾病而增生 和肥大，常见于神经退行性疾病。

路易体：大量α-突触核蛋白在神经元内堆积。这些团块是帕金森氏病的典型特征。

溶酶体 ：真核细胞中的一种 膜结合性降解细胞器 ，负责消化脂质、蛋白质和其他大分子。

Microglia： 大脑和脊髓中的一种神经胶质细胞 。Microglia细胞约占大脑细胞总数的10-15%，是中枢神经系统的主要免疫细胞。这些细胞对于维持体内平衡、清除细胞碎片以及提供大脑内的关键支持功能至关重要。

错误折叠的蛋白质：蛋白质 由线性氨基酸链组成，必须折叠成功能性三维结构。当这些链无法正确折叠时，产生的蛋白质就会呈现异常形状。这些蛋白质通常不溶于水，会破坏正常的细胞过程。错误折叠的蛋白质的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

运动神经元 ：向肌肉传递运动信号的神经细胞 。

mTOR抑制剂：一类针对mTOR途径的药物，用于减少TSC的肿瘤生长和发作。

多发性硬化症（MS）： 中枢神经系统（CNS）最常见的脱髓鞘疾病 ；MS是一种免疫介导疾病，涉及T细胞、B细胞、小胶质细胞和巨噬细胞，其特征是炎症、脱髓鞘、轴突损伤和神经变性。

肌肉萎缩 ：骨骼肌体积或厚度减少 。

髓磷脂：磷 脂和蛋白质的混合物 ，形成同心包裹结构，包裹轴突。其主要功能是绝缘轴突，提高电信号传输的速度和效率。

神经变性 ：导致神经元丢失的复杂、多因素过程 。

神经纤维缠结：神经元内tau蛋白异常堆积。在健康的神经元中，tau蛋白有助于稳定微管的结构，但在某些神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）中，tau蛋白会过度磷酸化，导致它们聚集在一起，形成扭曲的线状结构，即缠结。

神经炎症：中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，主要涉及激活小胶质细胞和星形胶质细胞。这一过程可能由多种因素引发，包括感染、脑外伤、有毒代谢产物和自身免疫性疾病。

少突胶质细胞：存在于大脑和脊髓中的神经胶质细胞类型之一。少突胶质细胞约占所有胶质细胞的20-40%，约占所有脑细胞的10-20%。少突胶质细胞是产生并维持髓鞘的细胞。单个少突胶质细胞会将其突起延伸到多个轴突，并用保护性的髓鞘包裹多个轴突段。

帕金森氏病（PD）：一种 神经退行性疾病 ，其特征是(a) 与运动相关的（运动）症状，包括静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳，与黑质多巴胺能神经元的丧失有关；以及 (b) 非运动症状，包括焦虑、抑郁、冷漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失和认知障碍。

蛋白质病：又称蛋白质构象紊乱或蛋白质错误折叠疾病，是一组特定蛋白质结构异常、可能产生毒性或丧失正常功能的疾病。

蛋白质聚集 ：细胞内或细胞周围聚集的 折叠错误蛋白质，就像一团团纠结的线球。

衰老的微胶质细胞：微胶质细胞 进入不可逆的细胞周期停滞状态，出现胞质分裂、突起去分支、突起肿胀和空泡化。这些细胞还表现出运动和吞噬能力下降，同时分泌促炎细胞因子，增加活性氧，并积累铁和铁蛋白。这种衰老状态会导致神经炎症，并与衰老和疾病（包括神经退行性疾病）有关。

黑质 ：位于中脑的神经核 ，作为基底神经节回路的一部分，在调节运动和奖励功能方面发挥着关键作用。

突触：神经元或神经元与肌肉之间进行沟通的连接点。

Tau：一种 在维持大脑神经元稳定性和功能方面发挥关键作用的蛋白质 。它主要存在于神经元中，可稳定微管，而微管是细胞骨架的一部分。微管对于维持细胞形状、实现细胞内运输和促进细胞分裂至关重要。在各种神经退行性疾病中，tau的超磷酸化现象非常明显，异常磷酸化分子会导致tau从微管上脱离。这些分离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经纤维缠结。受tau聚集影响的疾病称为tau病，包括阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹（PSP）、额颞叶痴呆（FTD）和皮质基底变性（CBD）。

43 kDa 转活性反应 DNA 结合蛋白（TDP-43）：一种 高度保守的核 RNA/DNA 结合蛋白 ，由 TARDBP 基因编码，参与 RNA 加工的调节。

转录因子（TF）：一类通过与特定DNA序列结合来调节基因表达的蛋白质，这些蛋白质可以抑制或促进DNA转录为RNA的过程，从而有效地开启或关闭基因。

翻译生物标记：一种 在动物模型和人体中均可测量的生物状态或过程的 可靠指标 。