肿瘤坏死因子-α在中枢神经系统（CNS）中起什么作用？
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种促炎细胞因子，在调节炎症和免疫反应方面起着至关重要的作用。在中枢神经系统（CNS）中，TNF-α具有双重功能，在健康状态下具有积极作用，但在疾病状态下失调时可能会造成伤害。在稳态条件下，TNF-α支持神经可塑性、髓鞘形成和组织修复。然而，当其水平升高时，会导致不良影响，例如兴奋毒性、慢性炎症和血脑屏障（BBB）的破坏。TNF-α以可溶性和跨膜形式存在，并通过两个主要受体发挥作用：TNF受体1型（TNFR1）和TNF受体2型（TNFR2）。其表达受到多种转录因子的严格调控，尤其是活化B细胞核因子κ-轻链增强子（NF-κB）。NF-κB激活后，不仅会促进TNF-α的产生，还会触发其他促炎细胞因子的表达，如IL-6和IL-1β。TNF-α和NF-κB之间的这种相互作用会产生正反馈循环，从而放大炎症反应并维持免疫反应（Gonzalez Caldito，2023）。
微胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，是神经炎症期间TNF-α的主要来源，尽管星形胶质细胞也会促进其释放（Olmos，2014）。在神经退行性疾病中，微胶质细胞的反应性，以及微胶质细胞衰老和衰老相关分泌表型（SASP）等其他状态，会导致TNF-α和其他促炎细胞因子的产生增加，从而维持慢性炎症环境。炎症细胞因子（如干扰素-γ（IFN-γ））会进一步刺激小胶质细胞释放TNF-α，从而加剧炎症。这种持续的炎症反应会加速神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS））的发展。
针对TNF-α的治疗策略在治疗中枢神经系统自身免疫性疾病方面显示出潜力，并可能提供一种改变神经退行性疾病神经病理特征的方法（Torres-Acosta，2020；Gonzalez Caldito，2023）。然而，虽然抗TNF-α疗法可以减轻炎症，但其效果复杂，有时会导致意想不到的后果，例如加重多发性硬化症（MS）等疾病（Fresegna，2020）。这些副作用可能是由于TNF-α及其受体的双重作用引起的，根据具体情况，它们可能具有促炎和保护作用。此外，对TNF-α的时间调节进行研究，特别是疾病进展的早期和晚期，有助于了解TNF-α调节的时间如何影响治疗效果（Guidotti，2021）。因此，为了改善治疗策略，有必要更深入地了解TNF-α在中枢神经系统中的作用，并进一步研究这些疗法的安全性和有效性。
当可溶性TNF-α与TNFR1结合时，会启动信号级联（未显示），激活NF-κB。在细胞核中，NF-κB驱动促炎细胞因子的转录，包括IL-6、IL-1β和TNF-α本身。这种细胞因子上调通过正反馈循环放大免疫反应，其中TNF-α增加NF-κB活性，反过来又促进TNF-α的进一步产生。TNF-α水平升高会导致组织损伤、兴奋性毒性和其他有害影响。当神经退行性疾病等失调时，这种循环会持续慢性炎症。
TNF-α与神经退行性疾病（如AD、PD和ALS）有何关联？
阿尔茨海默氏症（AD）
阿尔茨海默氏症（AD）是一种神经退行性疾病，主要表现为认知能力逐渐下降、记忆力减退以及淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结的累积。越来越多的证据表明，炎症细胞因子在AD病理生理学中起着关键作用。在AD患者的血液和脑脊液（CSF）中检测到TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高（Brosseron，2014）。然而，一些研究报告的结果相互矛盾，这可能是由于疾病阶段不同所致。尽管存在这些差异，但TNF-α等细胞因子往往会在AD进展时增加，尽管其水平通常太低，无法作为可靠的生物标记物。细胞因子水平与疾病进展之间的确切关系仍然是当前研究领域。一些研究表明，细胞因子水平升高可能表明AD患病风险增加，并且细胞因子与其各自受体的比率可能比单独的细胞因子水平提供更准确的诊断标记物（Brosseron，2014）。
微胶质细胞功能障碍是AD发病机理中的另一个关键因素。在Aβ堆积模型中，衰老的微胶质细胞吞噬活性受损，炎症细胞因子（包括TNF-α和IL-1β）的表达增加（Hickman，2008）。这种功能障碍引发了一个反馈循环，其中Aβ斑块的积累激活了小胶质细胞，导致它们释放TNF-α。这种细胞因子的释放会加剧神经炎症并加速神经元损伤。持续的细胞因子释放会进一步促进神经退化，反过来又加剧炎症反应，导致Aβ沉积增加。小胶质细胞无法有效清除Aβ斑块，导致有毒聚集物的积累。斑块堆积、小胶质细胞反应、TNF-α释放和神经元损伤的循环会加剧神经退行性病变，加速AD的恶化（Hickman，2008）。
临床试验对TNF-α抑制剂在AD中的治疗潜力进行了研究，结果喜忧参半。小型开放性研究表明，通过脊髓外途径施用TNF-α抑制剂依那西普（etanercept）可改善认知和行为（Tobinick，2008）。然而，当在周围施用相同的治疗时，在这些领域没有观察到显著的变化（Butchart，2015）。然而，XPro1595（一种选择性靶向可溶性TNF-α的TNF-α抑制剂）的1b期试验在AD方面取得了可喜的成果（NCT03943264）。这种新方法专注于可溶性TNF-α，可以为调节与AD相关的炎症反应提供一种更具针对性和有效的方法。
阿尔茨海默氏症（AD）的拟正反馈回路，其中A和β斑块和Tau缠结激活小胶质细胞，释放促炎细胞因子，如TNF-α。这种释放会加剧神经炎症和神经变性，而受损的小胶质细胞清除功能会加剧有毒蛋白的堆积，进一步恶化循环并加速AD的进展。
帕金森氏病（PD）
帕金森氏症（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的丢失，导致运动症状，如震颤、僵硬和运动迟缓。除了这些典型的运动症状外，帕金森氏症还伴有认知能力下降、睡眠障碍和抑郁等一系列非运动症状。
慢性神经炎症被认为是帕金森病病理生理学的关键因素。对帕金森病患者脑脊液（SN）的死后分析显示，存在小胶质细胞反应和促炎细胞因子水平升高，例如TNF-α，这些因子也存在于帕金森病患者的血清中（Collins，2012）。人类SNpc中的多巴胺能神经元表达TNFR1，进一步表明TNF-α在疾病过程中起着重要作用。此外，PD动物模型显示血清和脑脊液中的TNF-α表达均增加（Collins，2012）。
PD患者中调节编码促炎细胞因子的基因的转录因子NF-κB的活性也升高，进一步将炎症途径与该疾病联系起来（Mogi，2007）。研究表明，慢性反应性小胶质细胞会释放大量促炎细胞因子，如TNF-α，不仅会损害多巴胺能神经元，还会形成反馈循环，导致小胶质细胞反应性增强、神经炎症和神经变性（Collins，2012）。
动物模型研究证明，阻断TNF-α可以显著减轻帕金森氏症的神经变性。例如，使用沙利度胺（一种TNF-α合成抑制剂）治疗可以防止MPTP诱导的多巴胺耗竭，而TNF-α缺陷小鼠的纹状体多巴胺损失和死亡率显著降低（Ferger，2004）。此外，TNF-α阻断剂XENP345的使用已被证明可以减少小鼠模型中多巴胺能神经元的死亡（McCoy，2006）。这些发现表明，针对TNF-α的治疗方案可能是一种有前景的治疗方法，可以调节炎症过程并减缓PD的疾病进展。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）
ALS是一种进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致肌肉无力、说话和吞咽困难，最终导致痉挛和瘫痪。除了这些核心特征外，神经炎症在疾病进展中也起着重要作用。在ALS患者以及该疾病的动物模型的血浆和血清中检测到TNF-α水平升高（Olmos，2014；Vu，2017）。此外，在ALS患者和超氧化物歧化酶1（SOD1）转基因小鼠模型（一种常用的ALS研究模型）的脊髓小胶质细胞中，NF-κB的表达水平均有所上升（Frakes，2014）。这些发现支持TNF-α在ALS病理生理学中的参与。
为了更好地了解TNF-α在ALS中的作用，研究人员进行了基因敲除研究，特别是在SOD1转基因小鼠模型中。这些研究发现，在TNF-α基因缺失后，对寿命或运动神经元变性没有显著影响（Gowing，2006）。这些结果表明，TNF-α虽然可能与ALS中的炎症过程有关，但可能不是运动神经元退化的直接原因，尤其是在SOD1突变的情况下。
另一方面，使用TNF-α抑制剂（如沙利度胺和来那度胺）的研究也取得了可喜的成果。在SOD1转基因小鼠中，这些抑制剂改善了运动表现，减少了运动神经元细胞死亡（Kiaei，2006）。这些结果表明，针对TNF-α的治疗方案可能成为治疗ALS的有效方法。然而，一项针对ALS患者使用沙利度胺的二期临床试验并未取得上述令人鼓舞的结果。每日服用沙利度胺并未显示出有益效果，反而伴有多种不良副作用（Stommel，2009）。
这些结果好坏参半，可能是因为治疗时机的问题，因为TNF-α抑制的有效性可能因ALS进展阶段而异，这表明需要进行更多的研究，以更好地了解TNF-α在ALS中的复杂作用，并完善治疗策略（Guidotti，2021）。虽然TNF-α抑制仍然是一种潜在的治疗途径，但为了确定针对ALS中这种炎症途径的最有效方法，进一步的研究是必不可少的。
总之，TNF-α在AD、PD和ALS等疾病的神经炎症和神经变性中起着核心作用。尽管其潜在机制有所不同，但由TNF-α驱动的炎症过程似乎是疾病进展的一个共同因素。尽管抑制TNF-α的疗法在临床前模型中显示出前景，但临床结果却一直不稳定，这表明有必要更深入地了解TNF-α的作用。未来的研究应侧重于改进靶向治疗，以调节TNF-α信号，从而有可能提供减缓或阻止这些神经退行性疾病进展的治疗方法。
什么证据表明调节TNF-α可以减缓或预防神经退行性疾病？
鉴于其在神经炎症中的关键作用，TNF-α是许多神经退行性疾病（包括AD、PD和ALS）进展的核心因素。TNF-α在中枢神经系统中的长期升高会导致神经元损伤和有毒蛋白的积累，从而共同导致疾病进展。因此，调节TNF-α已成为减缓甚至阻止这些疾病进展的有前景的策略。
抗TNF-α疗法在治疗一系列自身免疫和炎症性疾病方面取得了成功，其治疗神经退行性疾病的潜力也引起了人们的关注（Gonzalez Caldito，2023）。依那西普（Enbrel®）和英夫利昔单抗（Remicade®）等药物广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他外周炎症性疾病，但由于难以穿透血脑屏障，在治疗中枢神经系统疾病方面的效果有限（Decourt，2017）。其他TNF-α抑制剂，包括阿达木单抗（Humira®）、戈利木单抗（Simponi®）和聚乙二醇化赛妥珠单抗（Cimzia®），在进入中枢神经系统方面也面临类似的挑战。
TNF-α抑制剂在治疗中枢神经系统疾病时面临的挑战，因严重副作用的风险而加剧，例如感染和脱髓鞘疾病易感性增加（Kemanetzoglou，2017）。例如，在多发性硬化症中，利奈普利等疗法反而使病情恶化（Maguire，2021）。TNF-α在神经保护和炎症中的双重作用凸显了选择性靶向治疗的必要性。对TNFR1和TNFR2的研究表明，选择性靶向TNFR1而不影响TNFR2，可能为治疗多发性硬化症提供一种更安全有效的方案（Fresegna，2020）。
针对这些局限性，开发选择性TNF-α抑制剂，专门针对中枢神经系统中的TNFR1，如阿托沙布和阿托西单抗，在临床前神经炎症模型中取得了可喜的成果，如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（Richter，2021）。同样，针对XPro1595（一种可溶性TNF-α选择性TNF-α抑制剂）的1b期试验在AD（NCT03943264）中取得了可喜的成果。这些疗法旨在提供更具有针对性的方法，提高神经退行性疾病的安全性和有效性。
虽然临床前研究结果令人鼓舞，但仍需进一步开展临床试验，以确定这些选择性TNF-α阻断剂在人体内的安全性和有效性。这些研究对于确定这些疗法能否为神经退行性疾病患者带来益处至关重要。随着研究的不断深入，开发针对中枢神经系统的TNF-α疗法可能会为延缓或预防神经退行性疾病、改善患者预后以及推进神经炎症治疗领域的发展提供重要方法（Decourt，2017；Hampel，2020 ；Zahedipour，2022）。
我们的团队非常乐意回答任何关于TNF-α在小胶质细胞中的作用及其对神经退行性疾病的影响的问题，或者提供有关我们用于疗效研究的AD、ALS和PD模型的具体信息。
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