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APOE ε4, 미세아교세포 및 알츠하이머병

알츠하이머병에서 ApoE4가 미세아교세포 활동에 미치는 영향 및 표적 치료제 개발 개요

최종 업데이트: 2025년 8월 26일
저자: Alexa Brown, Ph.D. and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

APOE ε4란 무엇인가?

알츠하이머병(AD)은 기억력과 인지 기능의 점진적 저하를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. AD는 65세 이상 인구에서 가장 흔한 치매 원인이며, 고령화 인구 증가로 전 세계적으로 유병률이 상승하고 있습니다. 이 질환은 뇌 내 두 가지 특징적인 단백질의 축적과 연관되어 있습니다: 아밀로이드-β(Aβ) 플라크와 타우 엉킴입니다. 이러한 침착물은 신경 세포 간 소통을 방해하여 세포 사멸과 인지 장애를 초래합니다.

알츠하이머병은 두 가지 형태로 분류됩니다:

  • 조기 발병 알츠하이머병(EOAD): 드물며 일반적으로 65세 이전에 발병합니다.
  • 만발병 알츠하이머병(LOAD): 전체 AD 사례의 95% 이상을 차지하며 일반적으로 65세 이후에 발병합니다.

AD의 정확한 원인은 아직 명확하지 않지만, 유전적, 환경적, 생활습관적 요인의 복합적 작용이 질병 발생에 기여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 중 유전적 소인은 주요 위험 요소이며, AD의 가장 잘 알려진 유전적 요인 중 하나는 APOE 유전자입니다.

APOE (아포지단백 E) 유전자는 19번 염색체에 위치하며, 중추신경계(CNS) 내 지질 대사, 신경 세포 복구 및 면역 기능에 핵심적인 역할을 하는 아포지단백 E(ApoE) 단백질을 암호화합니다. ApoE는 신경 세포의 무결성과 시냅스 기능에 중요한 콜레스테롤을 포함한 지질의 수송에 관여합니다.

APOE 유전자는 단일 아미노산 치환으로 구분되는 세 가지 주요 이소형( APOE ε2, APOE ε3, APOE ε4) 으로 존재합니다. APOE ε3는 가장 흔하며 AD 위험과 관련하여 "중립적"으로 간주되는 반면, APOE ε2는 보호 효과가 있는 것으로 여겨집니다 . 그러나 APOE ε4는 LOAD 발병 위험을 현저히 증가시킵니다.

이러한 위험 증가의 병리학적 메커니즘은 복잡하며, ApoE4와 뇌 내 다양한 세포 과정 간의 상호작용을 포함합니다. 구체적으로, ApoE4는 지질 대사를 손상시키고, 미세아교세포 기능을 방해하며, 베타 아밀로이드 제거를 방해하는 것으로 여겨지며, 이 모든 것이 뇌 내 독성 단백질 축적과 만성 염증에 기여합니다.

또한 ApoE4는 응집을 촉진하여 뉴런을 손상시키는 플라크 형성을 용이하게 합니다. ApoE4는 또한 타우 병리를 조절하여 타우의 과인산화를 촉진하며, 이는 AD의 특징적인 특징인 신경섬유다발의 형성을 초래합니다. Aβ 제거 장애, 타우 응집 및 신경 염증의 조합은 질병의 진행을 촉진하여 신경 세포 손실과 인지 기능 저하를 초래합니다 (Shi, 2017; Najm, 2020).

APoE4-미세아교세포 상호작용이 어떻게 알츠하이머병 진행을 촉진하는가?

미세아교세포는 중추신경계의 상주 면역세포로, 뇌 세포의 약 10~15%를 차지한다. 이들은 뇌 환경을 지속적으로 감시하여 손상을 탐지하고, 잔해물을 제거하며, 염증을 조절함으로써 뇌의 항상성 유지에 필수적인 역할을 수행한다. 정상적인 조건에서 미세아교세포는 Aβ 및 타우와 같은 변형 단백질을 포함한 세포 폐기물을 제거함으로써 신경세포를 손상으로부터 보호하고 시냅스 기능을 지원합니다. 그러나 알츠하이머병, 특히 APOE ε4 대립유전자를 보유한 개인에서는 미세아교세포 기능 장애가 발생하며, 이는 질병 진행에 기여합니다.

ApoE4가 존재할 경우 미세아교세포 기능은 다음과 같이 크게 변화합니다:

Aβ 제거 기능 저하

  • ApoE4는 미세아교세포가 Aβ 펩타이드를 효과적으로 제거하는 능력을 감소시켜 플라크 축적을 유발합니다(Deane, 2008; Najm, 2020).
  • 정상적으로 미세아교세포는 P2RY12 수용체를 발현하는데, 이는 미세아교세포를 Aβ 침착 부위로 유도하고 제거를 가능하게 하는 데 필수적이다. ApoE4 보유자에서는 P2RY12 수용체 발현이 하향 조절되어 미세아교세포의 운동성과 Aβ 플라크를 효과적으로 제거하는 능력이 손상된다(Sepulveda, 2024).

염증 촉진 환경

  • Aβ 축적은 미세아교세포 활성화를 유발하는데, 이는 세포 잔해물 제거를 촉진하고 면역 반응을 시작하기 위한 과정이다. 그러나 ApoE4가 존재할 경우 미세아교세포는 만성적 친염증성 표현형을 취하게 되어 신경염증을 악화시킨다(Rao, 2025).
  • ApoE4를 발현하는 미세아교세포는 TNF-α , IL-1β, IL-6를 포함한 높은 수준의 염증 촉진성 사이토카인을 분비합니다(Iannucci, 2021). 이러한 사이토카인은 뇌 내 만성 염증을 지속시킵니다.
  • ApoE4는 또한 질병 관련 미세아교세포(DAM) 활성화에 관여하는 수용체인 TREM2의 발현을 증가시킵니다. DAM 활성화는 베타 아밀로이드(Aβ)를 제거하기 위한 것이지만, 이는 염증과 신경퇴행을 더욱 촉진합니다(Iannucci, 2021).

신경퇴행성 질환에서 염증성 사이토카인인 IL-1β의 역할에 대한 자세한 내용은 다음을 참조하십시오: 인터루킨-1 베타(IL-1β)와 신경퇴행성 질환

Aβ 및 타우 병리

  • ApoE4는 신경독성 Aβ 올리고머의 형성을 촉진하여 아밀로이드 병리를 악화시킵니다(Hashimoto, 2012).
  • Aβ 외에도 ApoE4는 타우 과인산화를 증가시켜 AD의 특징인 신경섬유다발의 형성을 유발합니다 (Shi, 2017).

지질 대사 장애

  • ApoE4는 지질 대사를 손상시켜 미세 아교 세포에 세포 내 지질 방울과 콜레스테롤이 축적되도록 합니다 (Wang, 2022).
  • 이러한 지질 축적은 미세 아교세포의 기능을 저해하여 Aβ 및 기타 독성 단백질을 제거하는 능력을 더욱 손상시킵니다.
  • 또한, 이러한 지질 불균형은 미세 아교 세포 내에서 전염성 신호를 촉진하여 신경 퇴화를 더욱 악화시킵니다.

산화 스트레스 증가

  • ApoE4를 발현하는 미세 아교세포는 활성 산소 종(ROS)의 수준을 높여서 뇌에서 산화 스트레스를 유발합니다 (Liu, 2025).
  • ROS는 세포 구성 요소를 손상시키고, 산화 스트레스는 미세 아교세포 기능을 더욱 손상시켜 염증과 신경 퇴화의 악순환을 촉진합니다.

참조: 미세아교세포 및 성상세포에서의 미토콘드리아 기능 장애

미세 아교세포의 형태학적 변화

  • 일반적으로 미세 아교세포는 광범위하고 매우 가지가 많은 돌기를 가지고 있어 뇌를 효율적으로 감시하고 손상에 대응할 수 있습니다.
  • ApoE4는 미세아교세포의 형태를 변화시켜 돌기를 짧고 덜 가지치게 만들어, 뇌의 손상을 감시하고 Aβ 및 타우를 제거하는 능력을 손상시킵니다 (Sepulveda, 2024).

신경 퇴행성 질환에서 미세 아교세포의 형태학적 변화에 대한 심층적인 검토는 다음을 참조하십시오: ALS, 알츠하이머병 및 파킨슨병에서 미세 아교세포의 형태학

ApoE4와 미세아교세포 간의 이러한 기능 장애적 상호작용은 신경염증, 아밀로이드 플라크 축적, 타우 병리, 산화 스트레스의 자가 지속적 순환을 만들어냅니다. 이러한 병리적 사건들은 신경 세포 손상을 악화시킬 뿐만 아니라 AD의 진행을 가속화하여 인지 기능 저하와 신경 퇴행을 초래합니다.

알츠하이머병에서 ApoE4에 의한 미세아교세포 기능 장애

알츠하이머병에서 ApoE4에 의한 미세아교세포 기능 장애.
ApoE4는 미세아교세포의 형태와 기능을 변화시키고, 베타 아밀로이드 제거를 저해하며, 지질 대사를 교란시켜 베타 아밀로이드 및 타우 병리, 염증 촉진 환경, 산화 스트레스를 촉진함으로써 신경퇴행을 가속화한다.

미세아교세포에서 ApoE4를 표적으로 하는 치료 전략은 무엇인가?

ApoE4가 특히 미세아교세포 기능과 신경염증에 미치는 영향을 통해 AD 진행을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 고려하여, ApoE4를 직접 표적하거나 그 효과를 조절하기 위한 여러 치료 전략이 개발되었습니다. 이러한 전략들은 ApoE4의 구조를 교정하거나, 발현을 감소시키거나, 하류 병리학적 효과를 상쇄하는 것을 목표로 합니다.

소분자

  • 소분자는 단백질 구조를 안정화하고 병리학적 구조 변화를 방지하기 위해 ApoE4의 구조와 기능을 특이적으로 변경하도록 설계되었습니다 (Dias, 2025).
  • 경증 인지 장애(MCI)를 가진 APOE ε4 동형 접합체에서 ALZ-801(발릴트라미프로세이트)의 3상 임상 시험은 유망한 결과를 보였습니다(NCT04770220, NCT06304883).

안티센스 올리고뉴클레오티드(ASOs)

  • ASO는 메신저 RNA에 결합하여 특정 단백질(이 경우 ApoE4)의 발현을 감소시키도록 설계된 합성 올리고데옥시뉴클레오티드 가닥입니다.
  • 전임상 연구에서 ApoE4 표적 ASO가 AD 마우스 모델에서 ApoE4 발현을 효과적으로 감소시키고 베타 아밀로이드 병리를 감소시킬 수 있음이 입증되었습니다.
  • 특히, 플라크 침착 전에 투여했을 때 ASO는 Aβ 부하를 낮출 수 있었습니다. 그러나 시딩 단계 동안 투여했을 때, ASO는 더 큰 Aβ 플라크를 유발하지만 플라크 관련 신경돌기 위축은 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 ASO의 시점 의존적 효과를 강조합니다 (Huynh, 2017).
  • ApoE4를 표적으로 하는 ASO는 또한 타우병증 마우스 모델에서 타우 병리를 감소시키고, 시냅스 밀도를 보존하며, 신경염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다 (Litvinchuk, 2021).

유전자 편집

  • CRISPR/Cas9과 같은 유전자 편집 기술은 유전적 수준에서 APOE ε4 대립유전자를 직접 변형할 가능성을 제공합니다. ε4 대립유전자를 ε3 또는 ε2 이소형으로 교정함으로써, 유전자 편집은 잠재적으로 AD의 근본적인 유전적 위험을 역전시킬 수 있습니다.
  • CRISPR/Cas9을 이용한체외 모델은 신경교세포에 의한 베타 아밀로이드 제거를 개선함으로써 타우 인산화, 세포 독성 및 베타 아밀로이드 병리를 감소시키는 데 유망한 결과를 보여주었습니다(Raulin, 2022).
  • AAV 기반 유전자 치료제인 LX1001은 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터를 이용해 APOE2 유전자를 뇌로 전달하는 방식으로, 중등도 AD 및 경도인지장애(MCI) 환자 대상 초기 임상 시험에서 성공을 거두었습니다. 이러한 시험의 중간 데이터는 ApoE2 발현 증가, 타우 바이오마커 감소 및 Aβ 병리 안정화를 나타냅니다 (NCT03634007, NCT05400330).

항염증제(NSAIDs)

  • 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 미세아교세포 활성화와 사이토카인 방출을 감소시키기 위해 가장 널리 사용되는 약물군 중 하나입니다. 그러나 NSAIDs의 임상 결과는 다양했으며, AD에서 일관된 효능을 보여주지 못했습니다(McGeer, 2007Imbimbo, 2010).

면역 요법

  • ApoE4 또는 미세아교세포 활성화를 표적으로 하는 면역요법은 신경염증을 감소시키고 AD에서 ApoE4의 병리학적 영향을 완화하기 위한 또 다른 전략을 나타냅니다
  • AD 모델을 이용한 전임상 연구에서는 ApoE를 직접 표적화하여 중화함으로써 그 병리학적 효과를 감소시키는 항-ApoE 항체를 탐구해 왔습니다. 이러한 모델에서 항-ApoE 항체는 베타 아밀로이드 플라크 주변으로 미세아교세포의 집결을 촉진하고 아밀로이드 부하를 감소시키는 것으로 나타났습니다(Kim, 2012; Liao, 2018).

이러한 치료 전략들은 아직 다양한 개발 단계에 있지만, AD에서 ApoE4의 유해한 영향을 완화할 수 있는 유망한 접근법을 제시합니다. 향후 임상 시험은 이러한 중재의 안전성, 효능 및 장기적 영향을 판단하는 데 결정적일 것입니다.

저희 팀은 알츠하이머병에서 ApoE4가 미세아교세포 활동에 미치는 영향에 관한 질문에 기꺼이 답변해 드릴 것이며, 치료 효능 연구에 사용하는 모델에 대한 구체적인 정보도 제공해 드릴 수 있습니다.

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자주 묻는 질문

APOE ε4란 무엇인가요?


ApoE의 기능은 무엇입니까?


ApoE4는 알츠하이머병에서 미세아교세포 기능에 어떻게 영향을 미치는가?


아포E4는 알츠하이머병 치료를 위해 어떻게 표적 치료제로 활용되나요?


ApoE4는 다른 신경퇴행성 질환에서 어떤 역할을 하는가?


ApoE4는 다른 신경교세포에 어떤 영향을 미치나요?


APOE 이소형들 간의 차이점은 무엇인가요?


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