APOE4, 미세아교세포 및 알츠하이머병

아포지단백질 E(APOE) 유전자는 후기 발병 알츠하이머병(LOAD)의 가장 중요한 유전적 위험 인자이다. APOE는 세 가지 일반적인 이소형( isoform) 인 ε2, ε3 및 ε4로 존재합니다. ε4 변이체는 용량 의존적인 방식으로 AD 위험을 증가시키며, 동형접합체에서는 위험을 최대 15배까지 높이는 반면, ε2는 보호 효과가 있는 것으로 보이며 장수 증가와 관련이 있습니다 (Raulin, 2022).

아포E는 뇌 및 말초에서 콜레스테롤과 지질 수송에 중요한 역할을 하는 다형성 지단백질이다(Raulin, 2022). 중추신경계(CNS) 내 주로 성상세포와 미세아교세포에 의해 생성되며, 신경세포 유지, 복구, 신호전달 및 염증 조절에 관여한다(Mahley, 2012).

ApoE4는 염증 촉진 표현형을 유도하고 베타 아밀로이드 제거, 시냅스 조절, 지질 대사 같은 필수 기능을 손상시켜 미세아교세포의 항상성을 교란한다. ApoE4를 발현하는 미세아교세포는 더 많은 염증성 사이토카인을 분비하고, 식세포작용이 감소하며, 형태가 변형되고, 지질 방울 축적이 증가하는데, 이 모든 것이 신경퇴행과 알츠하이머 병리 진행 가속화에 기여한다.

ApoE4를 표적으로 하는 치료법에는 발현을 감소시키는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 구조를 변경하는 소분자, 그리고 ε4를 보호적 대립유전자로 전환하는 CRISPR/Cas9 같은 유전자 편집 도구가 포함됩니다. ApoE를 표적으로 하는 면역요법도 유망합니다. 이러한 접근법들은 종합적으로 ApoE4에 의한 신경염증을 완화하고, 병리적 단백질 응집체의 제거를 개선하며, 신경세포 기능을 회복하는 것을 목표로 합니다.

ApoE4는 알츠하이머병을 넘어 다양한 신경퇴행성 질환에 영향을 미칩니다:

• 루이소체 치매(DLB): ApoE4는 루이소체 병리의 위험도 및 중증도 증가와 연관되어 있습니다(Tsuang, 2013; Dickson, 2018; Sabir, 2019).
• 전두측두엽 치매(FTD): ApoE4는 특정 FTD 하위 유형에서 질병 위험을 증가시킬 수 있습니다(Mishra, 2017).
• 시누클레인병: 동물 모델에서 ApoE4는 α-시누클레인 독성을 β-아밀로이드 병리와 무관하게 악화시킵니다(Davis, 2020; Zhao, 2020).
• 타우병증: 생체 내 타우병증 모델에서 ApoE4는 타우 부하, 뇌 위축 및 신경 염증을 증가시키는 것으로 나타났습니다 (Shi, 2017). 이에 따라, 시험관 내 타우병증 모델에서 ApoE4 발현 미세 아교 세포는 면역 반응성 증가, 사이토카인 방출 증가 및 신경 세포 독성을 나타냅니다 (Shi, 2017).

다양한 질환에서 ApoE4는 신경염증을 촉진하고, 지질 대사를 교란하며, 단백질 응집을 강화함으로써 신경퇴화의 공통 조절인자로 작용할 수 있습니다.

ApoE4는 미세아교세포뿐만 아니라 성상세포와 올리고도교세포에도 영향을 미쳐 정상 기능을 방해하고 신경퇴화에 기여한다.

• 성상세포
  • ApoE4는 ABCA1(ATP 결합 카세트 1)의 세포막 재순환을 감소시켜 콜레스테롤 유출 활동을 저해하고, 지질이 없는 ApoE 입자의 축적과 Aβ 분해 능력의 감소를 초래합니다 (Rawat, 2019).
  • ApoE4를 발현하는 성상 세포는 반응성이 증가하고 IL-1β 및 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인의 방출이 증가하는 것으로 나타났습니다 (Iannucci, 2021). 이는 인접한 미세 아교 세포를 활성화하여 신경교 간 교신을 통해 만성 신경 염증을 증폭시킵니다.
  • 알츠하이머병에서 아스트로사이트의 역할에 대한 자세한 내용은 다음을 참조하십시오: 알츠하이머병에서의 아스트로사이트 형태학
• 올리고도교세포
  • ApoE4는 올리고도교세포 기능을 손상시켜, 수초 유지 기능 저하 및 탈수초화를 유발하여 신경 연결성을 약화시키고 신호 전도 속도를 늦춥니다 (Blanchard, 2022).

세 가지 주요 APOE 이소형인 ε2, ε3 및 ε4는 아미노산 112번과 158번에서 차이가 있다. 이러한 작은 변화는 ApoE의 구조를 크게 변형시켜 지질 결합, 수용체 친화도 및 안정성에 영향을 미친다(Yamazaki, 2016). APOE ε2는 보호 효과가 있으며, ε3는 중립적이며, ε4는 지질 수송 장애, Aβ 응집 증가 및 AD 발병 위험 증가와 연관되어 있습니다.

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알파-시누클레인: 유전적 및 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 연관된 시냅스 전 신경 단백질.

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환. 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질하 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관된다.

아밀로이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있다.

아포지단백 E(ApoE): 콜레스테롤 대사와 신경 회복에 관여하는 지질 수송단백질 . APOE 유전자는 세 가지 주요 대립유전자 (ε2, ε3, ε4)를 가진다. ε4 변이체는 후기 발병 알츠하이머병의 가장 큰 유전적 위험 인자이다. ApoE4는 미세아교세포의 형태와 기능을 변화시켜 만성 반응 상태를 촉진하고 신경독성 단백질 응집체를 제거하는 능력을 감소시킵니다. ApoE4는 베타 플라크 축적 증가, 타우 병리, 신경세포 손상 및 지속적인 신경염증과 연관되어 있습니다.

인지 장애: 기억력, 사고력, 추론 능력 등 인지 기능의 저하.

질병 관련 미세아교세포(DAM): 인간과 쥐에서 보존된 특정 전사 서명을 가진 미세아교세포의하위 집합으로 , 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 원래 알츠하이머병에서 발견되었지만 다른 신경퇴행성 질환에서도 존재하는 것으로 보입니다(Deczkowska, 2018 ). 이들이 질병 전반에 걸쳐 하나의 서명으로 설명되는지, 아니면 각기 다른 질병에서 별개의 서명으로 설명되는지는 여전히 연구 중이다(Paolicelli, 2022 ).

탈수초화(Demyelination): 축삭을 둘러싼 수초막에 손상을 일으키는 파괴적과정 . 중추신경계에서 수초막은 뇌, 척수 및 시신경의 신경을 보호한다. 이 수초막이 손상되면 신경의 전기적 자극 전달 능력이 느려지거나 완전히 중단된다.

전두측두엽 치매(FTD): 뇌의 전두엽 및/또는 측두엽에 진행성 손상이 나타나는 신경퇴행성 질환군이다. 이 손상은 성격, 행동, 언어 능력 변화 등 다양한 증상을 유발한다. FTD는 알츠하이머병과 같은 다른 유형의 치매와 구별되는데, 주로 젊은 연령층(일반적으로 45세에서 65세 사이)에 영향을 미치며, 기억 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능 및 언어의 조기적이고 두드러진 변화를 나타내기 때문입니다.FTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동 변이형 FTD(bvFTD), 비유창 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

루이소체: 신경세포 내에 축적되는 알파-시누클레인의 큰 침착물. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징적인 소견이다.

경도인지장애(MCI): 기억력, 사고력, 추론 능력 등 인지 기능의 저하로, 정상적인 노화 관련 감소보다 심하지만 일상생활이나 독립적 기능 수행에 심각한 지장을 줄 정도는 아닌 상태. MCI 환자는 치매, 특히 알츠하이머병 발병 위험이 있다.

미세아교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중하나입니다 . 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 차지하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역 세포로 기능합니다. 이 세포들은 항상성 유지, 세포 잔해 제거, 뇌 내 핵심 지원 기능 제공에 필수적입니다.

미세아교세포 형태 측정법: 세포 면적, 세포체 둘레, 돌기 골격의 분기점 수 등과 같은 미세아교세포 형태의정량적 측정값.

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적 3차원 구조로 접혀야 하는 선형 아미노산 사슬로 구성됩니다. 이 사슬이 제대로 접히지 못하면 결과적으로 비정상적인 형태를 띠는 단백질이 생성됩니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이며 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 잘못 접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등 여러 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다.

미엘린: 축삭을 감싸는 동심원형 구조를 형성하는 인지질과 단백질의혼합물 . 주요 기능은 축삭을 절연하고 전기 신호 전달의 속도와 효율성을 높이는 것이다.

신경퇴행: 신경세포 손실을 초래하는 복잡한 다인자성과정 .

신경섬유 엉킴: 뉴런 내부에서 타우 단백질이 비정상적으로 축적된 상태. 건강한 뉴런에서는 타우 단백질이 미세소관의 구조를 안정화시키지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서는 타우 단백질이 과인산화되어 서로 뭉쳐져 꼬인 실 모양의 구조인 엉킴을 형성한다.

신경염증: 중추신경계(CNS) 내 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 성상세포의 활성화를 수반합니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

올리고도교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중 하나입니다. 전체 교세포의 약 20~40%를 차지하며, 뇌 세포 전체의 약 10~20%를 구성합니다. 올리고도교세포는 미엘린 수초를 생성하고 유지하는 세포입니다. 단일 올리고도교세포는 그 돌기를 여러 축삭으로 확장하여 보호막인 미엘린 층으로 여러 세그먼트를 감쌉니다.

단백질 응집체: 잘못 접힌 단백질들이 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 덩어리진집합체 .

타우(Tau): 뇌 신경세포의 안정성과 기능 유지에 핵심적인 역할을 하는단백질입니다 . 주로 신경세포에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포 형태 유지, 세포 내 수송, 세포 분열 촉진에 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들은 미세소관으로부터 타우의 이탈을 초래합니다. 이탈된 타우 단백질들은 응집하여 신경섬유다발(neurofibrillary tangles)로 알려진 불용성 섬유를 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환을 타우병증(tauopathies)이라 부르며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 초핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴행 등이 포함됩니다.