ALS의 저용량 독소 rNLS8 (TDP-43ΔNLS) 마우스 모델에서 관찰된 근육의 염증성 침윤

연구 요약: 14마리의 Low Dox rNLS8 (TDP-43ΔNLS) 마우스와 14마리의 tTA 대조군 마우스의 비복근을 대상으로 다중 면역형광법 및 Biospective사의 PERMITS™ 이미지 분석법을 적용한 결과, CD45⁺ 면역세포 밀도가 대조군에 비해 약 2배 높은 것으로 나타났으며, 침윤 세포는 주로 CD11b⁺ 골수성 세포로 보였으며, 개별 저용량 독소사(Low Dox) 마우스에서 CD45⁺ 세포 부하가 높을수록 신경근 접합부의 탈신경화가 더 완전한 것(r = 0.81)과 CMAP 진폭이 더 낮은 것(r = −0.71)과 강한 연관성을 보였습니다. 따라서 근육 염증은 전임상 ALS 효능 연구에서 NMJ 신경 분포 및 전기생리학적 지표를 보완하는, 정량적이며 기전적 정보를 제공하는 평가 지표를 제공한다.

연구 개요: 저용량 독소(Low Dox) rNLS8 마우스의 근육 염증 및 신경근접합부(NMJ) 무결성 (Biospective 사내 연구).

ALS에서 골격근의 염증은 중요한 의미를 지니는데, 이는 환자와 실험용 설치류의 근육 내 신경근 접합부(NMJ) 주변에 면역 세포가 축적되며, 중재 연구에 따르면 이러한 세포들이 단순히 손상이 발생한 후 잔여물을 제거하는 데 그치지 않고 운동 신경 말단의 소실을 가속화할 수 있음이 밝혀졌기 때문이다(Wang, 2017; Nógrádi, 2025).

근위축성 측삭경화증(ALS)은 임상적으로 상·하 운동 신경세포의 퇴화로 정의되며, 이로 인해 진행성 근력 약화, 마비, 그리고 궁극적으로는 호흡 부전이 발생한다(Hardiman, 2017). 수십 년 동안 이 질환은 거의 전적으로 운동 신경세포의 세포체를 중심으로 이해되어 왔다. 시공간적 병리학 연구는 이러한 관점을 바꾸었다. SOD1 돌연변이 마우스에서, 복근 신경근 축삭이나 척수 운동 뉴런이 소실되기 전부터 이미 말단판 탈신경이 상당히 진행된 상태였으며, 산발성 ALS 환자의 부검 결과, 겉보기에는 온전한 운동 뉴런과 함께 근육 탈신경이 관찰되었다(Fischer, 2004). 신경근접합부(NMJ)의 탈신경화 현상은 TDP-43 마우스 모델에서도 일관되게 나타나는 특징이며, TDP-43에 의해 유발되는 질환에 대해서는 ‘사후 퇴행(dying-back)’ 메커니즘이 제안되어, NMJ와 그 주변 근육 환경이 질병 발병 기전의 중심에 위치하게 되었다(Lépine, 2022; Alhindi, 2023).

근육은 수동적인 대상이 아니라 능동적인 참여자입니다.

근섬유, 섬유-지방 생성 전구세포, 말단 슈반 세포 및 상주 면역 세포는 모두 신경 분포의 상실에 반응하며, 이러한 반응 중 일부는 NMJ의 안정성에 피드백을 제공합니다 (Shefner, 2023). 신경 절제된 근육에서, 섬유-지방 생성 전구세포는 위축과 섬유증을 촉진하는 STAT3–IL-6 신호 전달을 활성화하며, 이 경로를 차단함으로써 SOD1 마우스에서 근육이 보존되었습니다 (Madaro, 2018). NLRP3와 같은 인플라마좀 구성 요소들도 ALS 마우스 근육에서 변화가 나타나며, 근육 유래 바이오마커로 연구되고 있습니다 (Moreno-García, 2021).

면역 세포 침윤은 시냅스가 소실된 부위에 집중됩니다.

^SOD1G93A 쥐의 경우, 질병이 진행됨에 따라 사지 근육에서 CD11b 및 CD68을 포함한 골수성 마커가 증가하며, 이는 IL-1β 및 TNF-α의 상승과 NMJ 인접 부위의 반응성 신경교 세포 변화와 동반됩니다 (Van Dyke, 2016). SOD1 마우스에서, 대식세포의 C5aR1을 통한 보체 C5a 신호 전달은 대식세포를 근육으로 유인하며, C5aR1을 제거하면 대식세포 수와 말단판 탈신경이 모두 감소하는 동시에 악력이 향상되었습니다 (Wang, 2017). 비만 세포와 호중구도 마비된 쥐의 근육과 부검 시 ALS 환자의 대퇴사두근에 침윤하며, 이곳에서 운동 말단판과 연관되어 있습니다 (Trias, 2017; Trias, 2018).

이러한 증거의 대부분은 SOD1 모델에서 비롯되었습니다. 현재 TDP-43과 관련된 가장 직접적인 데이터는 ALS 환자의 근육 생검에서 백혈구 및 대식세포의 침윤을 발견하고, 증상 발현 전 단계부터 여러 TDP-43 마우스 모델에서 이 결과를 재현하며, 침윤 세포가 NMJ가 풍부한 근육 부위에 집중되어 있음을 보여준 연구에서 비롯됩니다 (Nógrádi, 2025). hTDP-43 마우스와 환자 근육에서 수행된 단백체 분석 및 NMJ 주변의 CCL2 발현 세포 농축 현상은 CCL2–CCR2 축의 관여를 시사했으며, hTDP-43 마우스에서 국소 항체 치료(CCL2 중화 항체 또는 비특이적 IgG 사용)를 시행했을 때 백혈구 침윤이 감소하고 신경근접합부의 탈신경화가 완화되었다(Nógrádi, 2025).

그러나 면역 세포가 모두 유해한 것은 아니다. 천천히 진행되는 SOD1 마우스에서는 침윤한 대식세포가 근육 형성을 지원하고 CMAP를 보존하는 재생 촉진형 표현형을 띠는 초기 근육 반응이 나타난다(Margotta, 2023), 또한 rNLS8 모델에서는 TDP-43 발현이 차단된 후 완전한 운동 기능 회복을 위해 미세아교세포가 필수적이다(Spiller, 2018). 따라서 치료제가 근육 내에서 어떤 작용을 하는지 해석하기 위해서는 면역 침윤의 정도와 구성 요소를 모두 측정하는 것이 필수적이다.

Low Dox rNLS8 모델은 핵 국소화 신호에 결함이 있는 인간 TDP-43을 뉴런에서 발현함으로써 TDP-43에 의한 신경근 병리를 재현하며, 이는 세포질 내 TDP-43 축적, 신경근 접합부(NMJ)의 신경 탈신경화 및 운동 기능 저하를 유발합니다 (Walker, 2015). Biospective의 Low Dox 유도 패러다임은 기존의 Off Dox 패러다임보다 더 느리고, 약물 시험에 더 적합한 속도로 이러한 표현형을 유도합니다(Biospective 사내 특성 분석).

rNLS8 마우스는 이유전자형 마우스입니다: 신경필라멘트 중쇄(NEFH) 프로모터에 의해 조절되는 tTA 계통과 tetO-hTDP-43ΔNLS 반응자 계통을 교배하여, 도キシ사이클린에 의해 뉴런 내 트랜스유전자 발현이 억제되고, 도キシ사이클린이 제거되면 발현이 유도된다(Walker, 2015). 원래의 연구 보고에 따르면, 유도는 불용성 인산화된 세포질 TDP-43의 생성, 내인성 핵 내 TDP-43의 소실, 근육 탈신경화, 운동 뉴런 소실 및 진행성 운동 기능 장애를 유발했으며, 질병 발병 후 독시사이클린을 재투여하면 근육 재신경화와 기능 회복이 가능했다(Walker, 2015). 이러한 가역성 덕분에 이 모델은 특정 경로가 질병 경과를 변화시키는지 여부를 규명하는 데 유난히 유용합니다. 트랜스유전자가 신경 세포 프로모터에 의해 발현되므로, 이 페이지에 설명된 근육 표현형은 근육 자체에서의 트랜스유전자 발현보다는 신경 세포 내 TDP-43 병리 현상의 하류에서 기인할 가능성이 높습니다. TDP-43 및 기타 ALS 마우스 모델에 대한 보다 포괄적인 비교를 원하시면, 신약 개발을 위한 ALS 모델 가이드와 ALS 신약 개발을 위한 TDP-43ΔNLS (rNLS8) 마우스에 관한 자료를 참조하시기 바랍니다.

Biospective는 도キシ사이클린(“Low Dox”) 유도 방식을 개발하고 특성화하여, 질병 진행 속도를 몇 주에서 몇 달로 늦춤으로써 치료제가 작용할 수 있는 시간적 여유를 확대했습니다. 이 모델에 대한 세부 정보, 당사의 자체 번식 군집 및 검증된 모든 평가 지표는 rNLS8 TDP-43ΔNLS 마우스 모델 페이지에서 확인할 수 있습니다. 당사의 “NMJ 탈신경화 인터랙티브 프레젠테이션”에 소개된 이 모델에 대한 Biospective의 이전 데이터에 따르면, SV2A–α-붕가로톡신의 공위치화 상실, 시냅스 전 구조의 단순화, 축삭 투사 감소와 더불어, 악력 감소, CMAP 진폭 감소, 그리고 종단 CT 영상에서 확인된 후지 근육의 진행성 위축이 나타났습니다. NMJ 탈신경화는 Thy1에 의해 유도된 hTDP-43 과발현 모델에서도 독립적으로 확인되었으며, 이 모델에서는 신경 말단에 국한되어 운동 뉴런 손실을 반영하는 것으로 나타났습니다(Alhindi, 2023).

Low Dox rNLS8 비복근에서는 CD45⁺ 면역 세포가 tTA 대조군에 비해 육안으로 확인될 정도로 더 높은 밀도로 근육 전체에 분포되어 있으며, 아래의 인터랙티브 프레젠테이션을 통해 이 전체 단면 다중 면역형광 데이터를 자동화된 NMJ 신경 분포 분할 결과 및 정량적 결과와 함께 최대 해상도로 살펴볼 수 있습니다.

이 발표는 각 현미경 관찰 이미지가 이를 뒷받침하는 측정 결과와 나란히 배치되도록 구성되었습니다. 먼저 NMJ 구조를 다루고, 이어서 저농도 독소(Low Dox) 처리군 및 대조군 근육에서의 CD45⁺ 침윤, 신경 절제 및 CMAP과의 상관관계, 마지막으로 CD11b⁺ 골수성 성분을 다룹니다. 다음 섹션에서는 이러한 결과를 요약하고, 이를 인간 질환 및 신약 개발의 맥락에서 살펴봅니다.

5가지 마커를 이용한 다중 면역형광 패널과 Biospective사의 자동화된 PERMITS™ 이미지 분석법을 사용하여, 고정-동결된 비복근 절편에서 근육 염증 및 신경근접합부(NMJ)의 무결성을 정량화하였으며, 동일한 Low Dox 동물에서 연속 절편에 대한 CD11b 염색과 CMAP 기록을 수행하였다.

동물.

이 연구에서는 14마리의 Low Dox rNLS8 마우스와 NEFH-tTA 드라이버를 보유하지만 인간 TDP-43ΔNLS 반응자 트랜스유전자를 보유하지 않는 14마리의 tTA 단일 트랜스제닉 대조군 마우스를 비교했습니다(Biospective 사내 데이터).

다중 면역형광 패널.

• 시냅스 전 신경 말단: SV2A

• 운동 축삭 및 말단 가지: βIII-튜불린

• 시냅스 후 아세틸콜린 수용체: α-붕가로톡신 (α-BTX)

• 백혈구: CD45 (범면역세포 마커)

• 세포핵: DAPI

• 골수성 세포 (연속 절편): CD11b

염색은 당사의 자동화된 다중 면역형광 플랫폼을 사용하여 수행되었으며, NMJ 염색 및 분석 서비스 페이지에 설명된 워크플로우에 따라 슬라이드 스캐너를 통해 전체 절편을 디지털화했습니다.

정량적 측정 결과.

PERMITS™는 각 채널을 분할하여 CD45⁺ 세포 밀도(근육 1mm²당 세포 수), α-BTX와 겹치는 SV2A 신호의 비율, 시냅스 전 분지 복잡도 및 총 축삭 투사량을 산출했습니다. 그런 다음 각 NMJ는 SV2A/α-BTX 중첩 정도에 따라 완전 탈신경화(0–20%), 부분 신경 분포(20–80%) 또는 완전 신경 분포(80–100%)로 분류되었으며, 각 분류군의 밀도는 말단판/mm² 단위로 표기되었다(Biospective 사내 분류 기준).

전기생리학 및 통계.

좌골신경 자극 후 비복근에서 최대 복합 근육 활동 전위(CMAP) 진폭을 기록하였다. 군 간 차이는 비짝맞춤 t-검정을 통해 검증하였으며, 평균 ± SEM으로 표시되었다; CD45⁺ 밀도와 NMJ 또는 CMAP 측정값 간의 관계는 Low Dox 군 내에서 피어슨 상관분석을 통해 평가되었으며, 동물당 1개의 데이터가 사용되었다(Biospective 사내 분석).

네. Low Dox rNLS8 마우스의 비복근에서 관찰된 CD45⁺ 면역세포 밀도는 tTA 대조군에 비해 약 2배 높았으며(p < 0.001; 그림 1), 이는 기저 수준의 면역 감시보다는 지속적인 백혈구 침윤이 있음을 시사합니다(Biospective 사내 데이터).

공간적 분포 양상은 세포 수만큼이나 중요합니다. tTA 대조군 근육에서는, 소수의 CD45⁺ 세포가 주로 근섬유 사이의 간질 공간에 위치해 있는데, 이는 건강한 골격근에서 상주하는 면역 감시 세포의 특징과 일치합니다. Low Dox 근육에서는 CD45⁺ 세포가 조직 절편 전체에 퍼져 있는데, 이는 인터랙티브 프레젠테이션에서rNLS8 및 tTA 절편의 CD45 채널을 전환하여 확인할 수 있습니다 . CD45는 모든 백혈구를 표지하므로, 이 측정값은 총 염증 부하를 반영합니다. 세포의 정체성은 아래의 CD11b 데이터(Biospective 자체 데이터)를 통해 확인됩니다. 개별 말단판에 대한 면역 세포의 위치가 중요한 경우, 당사의 공간 생물학 분석을 통해 해당 주변 영역을 직접 매핑할 수 있습니다.

염증성 침윤과 더불어, Low Dox rNLS8 마우스에서는 tTA 대조군에 비해 시냅스 전부의 복잡성이 감소하고 축삭 투사 수가 줄어든 가운데, 완전히 신경이 분포된 신경근접합부(NMJ)에서 완전히 신경이 제거된 신경근접합부로 뚜렷한 변화가 나타났습니다(모두 p < 0.0001; 그림 2 및 3; Biospective 자체 데이터).

프로그램에서 아밀로이드와 더불어 타우 병리 및 명백한 신경퇴행이 필요한 경우, 당사는 동일한 ARTE10 배경을 기반으로 한 아밀로이드-β 및 타우 공동 병리 모델을 운영하며, 보다 광범위한 알츠하이머병 모델 포트폴리오는 이와 관련된 다른 질문들을 다루고 있습니다. 저희의 ‘미세아교세포, 성상세포 및 신경퇴행성 질환 이니셔티브’는 글리아 관련 평가 지표의 기반이 되는 방법론을 종합적으로 다루고 있습니다.

이러한 NMJ 변화는 본 모델에서 수행한이전 NMJ 탈신경화 연구에서기술된 탈신경화 표현형을 재현 하며, 염증성 침윤을 개체별로 비교할 수 있는 구조적 지표를 제공합니다(Biospective 사내 데이터).

네. 14마리의 Low Dox rNLS8 마우스 전체에서, CD45⁺ 세포 밀도는 완전히 탈신경화된 NMJ의 밀도와 양의 상관관계를 보였으며(피어슨 상관계수 r = 0.81, p = 0.0004), CMAP 최대 진폭과는 음의 상관관계를 보였습니다(r = −0.71, p = 0.0047; 그림 4; Biospective 사내 데이터).

이는 집단 내 상관관계로, ‘저 독스(Low Dox)’ 동물들끼리 서로를 비교한 것이지, ‘저 독스’ 그룹과 대조군을 비교한 것이 아닙니다. 따라서 이 결과는 염증 부담이 단순히 유전자형을 나타내는 것이 아니라, 개별 동물의 신경근 질환 중증도를 반영함을 보여줍니다. 계수를 제곱한 결과(r² ≈ 0.66 및 0.50), CD45⁺ 밀도는 완전히 신경이 제거된 신경근접합부(NMJ)에서 동물 간 변동의 약 3분의 2와 CMAP 진폭 변동의 약 절반과 통계적으로 연관되어 있습니다(Biospective 사내 분석). 조직학적 면역 측정치를 기능적으로 신경이 분포된 근섬유의 전기생리학적 측정값과 연결하는 것이야말로 침윤에 기능적 의미를 부여하는 것이다.

상관관계만으로는 인과 관계를 확립할 수 없다. 면역 세포는 신경 절단으로 인해 잔해물을 제거하기 위해 모집되었을 수도 있고, 신경 절단에 기여했을 수도 있으며, 두 가지 모두일 수도 있다. 다른 모델에서의 중재 연구는 적어도 기여하는 역할이 있음을 뒷받침한다: 백혈구 침윤을 감소시킨 국소 항체 치료는 hTDP-43 마우스에서 NMJ 탈신경화도 완화시켰으며(Nógrádi, 2025), SOD1 마우스에서 C5aR1을 결손시키면 대식세포 모집과 탈신경화가 감소했고 (Wang, 2017)을 감소시켰으며, 마시티닙은^SOD1G93A 쥐에서 근육 비만세포 및 대식세포의 침윤을 줄이고 신경 절단을 완화시켰다(Trias, 2017). 진행 속도가 더 느린 Low Dox 모델은 TDP-43에 의한 질환에 대해서도 동일한 인과 관계에 대한 검증을 수행하는 데 매우 적합합니다.

CD11b⁺ 골수성 세포(대부분 대식세포 및 관련 골수계 세포로 추정됨)가 침윤 세포의 대부분을 차지하는 것으로 보입니다. 이는 CD45 염색 단면 바로 다음에 위치한 단면에서 관찰된 CD11b 염색 양상이 Low Dox 근육 내 CD45⁺ 분포와 매우 유사했으며, tTA 대조군에서는 드물게 나타났기 때문입니다 (그림 5; Biospective 사내 데이터).

주로 골수성 세포로 구성된 침윤 소견은 ALS 환자 생검 표본 및 TDP-43 마우스에서 보고된 대식세포가 풍부한 근육 병리 소견(Nógrádi, 2025)과 SOD1 모델에서 신경이 절단된 근육으로의 대식세포 유입(Van Dyke, 2016; Wang, 2017)에서 보고된 신경절단된 근육으로의 대식세포 유입과도 일치한다. 다음 세 가지 한계 사항이 이 관찰 결과를 어느 정도까지 일반화할 수 있는지를 결정한다:

• CD11b는 단핵구, 호중구 및 일부 자연살해세포에서도 발현되므로, 이 표지자만으로는 대식세포를 식별할 수 없다.

• CD11b는 일반 T 및 B 림프구에서는 거의 발현되지 않는데, 이는 CD45⁺ 집단에 기여할 수 있으며 아직 정량화되지 않은 상태이다.

• 여기에 제시된 CD11b 비교는 정성적인 것이며, 개체당 CD11b 밀도 및 신경 절제와의 관계는 아직 정량화되지 않았다.

대식세포 표지자(F4/80 또는 CD68)와 염증 촉진 상태와 재생 촉진 상태를 구분하는 분극 표지자, 호중구를 나타내는 Ly6G, T 세포를 나타내는 CD3, 그리고 CCL2 자체를 추가하면 이러한 의문점들을 해소할 수 있을 것입니다( 뇌 조직의 미세아교세포에적용하는 것과 동일한 형태학적 및 표현형 분석 도구 세트 ), 이는 해석에 있어 중요한 사항입니다. 왜냐하면 재생 촉진성 대식세포는 질병 진행 속도가 더 느린 것과 연관되어 있는 반면(Margotta, 2023), 비만세포와 호중구는 운동 축삭 퇴행과 관련이 있는 것으로 밝혀졌기 때문입니다(Trias, 2018).

Low Dox rNLS8 마우스의 근육 표현형은 ALS 환자의 소견과 유사하며, ALS 환자의 근육에서는 운동 말단판 근처에 백혈구, 대식세포, 비만세포 및 호중구의 침윤이 관찰될 뿐만 아니라, 말단판의 신경탈신경화와 운동 단위의 전기생리학적 지표의 점진적인 저하가 동반된다 (Bruneteau, 2015; Neuwirth, 2015; Trias, 2018; Nógrádi, 2025).

Low Dox rNLS8 마우스의 측정 결과와 인간 ALS 환자의 관찰 결과 또는 측정값 간의 상관관계.

근육 면역학의 TDP-43적 관점.

ALS 환자 거의 모두에게 세포질 내 TDP-43 응집체가 존재하는 반면, SOD1 돌연변이는 전체 사례 중 극히 일부에 불과하다 (Hardiman, 2017; Lépine, 2022). 그러나 근육 염증에 대한 기전 관련 문헌의 상당 부분은 SOD1 설치류를 대상으로 한 연구에서 비롯된 것이다 (Van Dyke, 2016; Trias, 2017; Wang, 2017). Low Dox rNLS8 모델은 다른 TDP-43 계통에 대한 최근 연구(Nógrádi, 2025)를 보완하면서, 동일한 면역 지표를 측정할 수 있는 TDP-43 기반 환경을 제공합니다.

임상적으로 부합하는 기능적 평가 지표.

CMAP 진폭은 마우스에서 사용된 것과 동일한 원리로 임상 현장에서 기록되며, 다기관 ALS 코호트에서 운동 단위 수 지수(Motor Unit Number Index)와 같은 파생 측정값은 임상적으로 아직 약화되지 않은 근육에서도 수개월에 걸쳐 측정 가능한 수준으로 감소합니다 (Neuwirth, 2015; Neuwirth, 2017). 따라서 조직 수준의 면역 측정값을 CMAP와 결합하면, 연구 후원사는 ALS 임상 연구에서 이미 사용되고 있는 전기생리학적 측정값과 연계된 전임상 결과를 얻을 수 있습니다.

면역 조절 요법이 ALS 임상시험 단계에 접어들었습니다.

말초 면역 표적화는 가설에 그치는 것이 아닙니다. 비만세포와 대식세포에 활성을 보이는 티로신 키나제 억제제인 마시티닙(Masitinib)은 SOD1 설치류에서 근육 내 면역 세포 침윤과 신경 절단을 감소시켰으며(Trias, 2017; Harrison & Rafuse, 2020)에서 근육의 면역 세포 침윤과 신경 절단을 감소시켰으며, 무작위 배정된 ALS 임상시험의 사전에 지정된 하위 집단에서 기능적 저하를 늦추는 것으로 보고되었다(Mora, 2020). 말초 대식세포를 조절하는 것 또한 ALS 마우스의 생존 기간을 연장시켰다(Chiot, 2020). 측정 가능한 근육 침윤을 보이는 TDP-43 모델은 대다수 환자가 공유하는 병리학적 기전에서 이러한 기전을 검증할 수 있는 방법을 제공한다.

근육 염증은 NMJ 신경 분포 및 CMAP와 동일한 동물 모델에서 정량화될 경우, 면역 조절성 ALS 치료제의 작용 기전 및 표적 결합 평가 지표로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 모든 치료제 군에 대한 질병 중증도 측정 지표로도 사용될 수 있다.

이 평가 지표가 파악할 수 있는 작용 기전.

• 케모카인-수용체 차단, 예를 들어 CCL2–CCR2 축 (Nógrádi, 2025)

• C5a–C5aR1에서의 보체 억제 (Wang, 2017)

• 비만세포 및 대식세포에 작용하는 티로신 키나제 억제제 (Trias, 2017; Harrison & Rafuse, 2020)

• 활성화된 근육 대식세포에 국한되는 덴드리머 접합체와 같은 대식세포 표적 전달 (Tallon, 2022)

• 신경 절제된 근육 내 기질 및 사이토카인 경로(예: 섬유-지방 생성 전구세포의 STAT3–IL-6 신호전달 경로) (Madaro, 2018)

• 말초 대식세포를 고갈시키는 대신 재프로그래밍하는 전략 (Chiot, 2020)

동일한 동물에서 수행되는 통합적인 종점 평가 패키지.

CD45⁺ 밀도, NMJ 신경 분포 등급, 시냅스 전 복잡도 및 CMAP가 동일한 마우스에서 유래하므로, 약물에 의한 침윤 세포의 감소를 통해 시냅스 및 근육 기능에 미치는 하류 효과를 직접 확인할 수 있으며, 염증에 영향을 주지 않고 NMJ를 회복시키는 약물을 염증을 매개로 작용하는 약물과 구별할 수 있다. 이러한 측정 결과는 이 모델에서 이미 검증된 그립 강도, CT 근육 부피, 혈장 및 뇌척수액 신경필라멘트 경쇄(NfL), MRI 뇌 위축 및 뇌 조직병리학적 평가 지표와 결합될 수 있으며, 당사의 TDP-43ΔNLS 모델 페이지에 설명된 바와 같이 사이토카인 프로파일링으로 보완될 수 있습니다.

공변량으로서의 염증 부담.

이 코호트에서 CD45⁺ 밀도는 탈신경화 및 CMAP의 개체 간 변이에서 큰 비중을 차지했기 때문에, 비면역 치료 연구에서 공변량 또는 계층화 변수로 분석될 수 있으며, 이를 통해 진정한 치료 효과와 동물 간 질병 중증도의 차이를 구분하는 데 도움이 될 수 있습니다(Biospective 사내 분석).

후원사와 논의하는 설계 고려 사항.

• 투여 시기 및 경로: 유도 단계부터 시작하는 예방 설계 대 신경 절단이 확립된 후 시작하는 중재 설계로, 당사의 모든 투여 경로를 사용할 수 있습니다.

• 양성 대조군: 독시사이클린을 재투여하면 트랜스유전자 발현이 중단되고 재신경화 및 기능 회복이 가능해져, 질병 수정(disease modification)을 위한 기준을 제공합니다(Walker, 2015).

• 단순한 수치가 아닌 표현형: 이 모델에서 미세아교세포는 회복을 지원하며, 재생 촉진성 대식세포는 질병 진행 속도 둔화와 연관되어 있으므로(Spiller, 2018; Margotta, 2023), 광범위한 골수계 억제는 역효과를 초래할 수 있습니다. 따라서 면역 조절 프로그램에는 분극화 표지자의 사용이 권장됩니다.

• 표본 크기: 이 모델을 기반으로 한 당사의 초기 NMJ 데이터셋에서, SV2A–α-BTX 중첩도의 25% 변화를 검출하기 위해서는 그룹당 15마리 미만의 마우스가 필요한 것으로 추정되었습니다; CD45⁺ 종말점에 대한 동등한 추정치는 본 코호트에서 도출할 수 있습니다(Biospective 내부 데이터).

연구 후원사에게는 전체 단면 이미지 데이터, 개체별 정량적 지표, NMJ 분류 맵이 제공되며, 요청 시 연구 단면의 상호작용형 프레젠테이션도 이용할 수 있습니다.

자주 묻는 질문

관련 콘텐츠