근위축성 측삭 경화증(ALS) 모델
운동 기능 장애, 세포질 응집체, 신경 퇴행, 활성화된 미세 아교세포 및 신경근 접합 병리를 동반한 ALS 질환의 마우스 모델을 연구합니다.
TDP-43 형질전환 모델
세포질 TDP-43(TDP43; TARDBP) 응집체는 가족성 및 산발성 근위축성 측삭경화증(ALS)의 특징입니다. 저희는 TDP-43 단백질 병증의 ALS 모델인 트랜스제닉 rNLS8(또는 ΔNLS; delta NLS; dNLS)을 사용하여 다양한 서비스를 제공합니다("TDP-43 모델"). 이 ALS 마우스에 대한 우리의 연구는 몇 주에 걸쳐 급속한 진행을 보이는 원래의 마우스 모델("오프 독스")을 사용하거나, 바이오스펙트럼이 개발한 느리게 진행되는("로우 독스") 대체 버전을 사용합니다.
오프 독스와 로우 독스 모델 모두 TDP-43 응집체의 세포질로 잘못 위치, 점진적 운동 장애, 운동 신경 변성 및 국소 뇌 위축, 신경 염증(활성화된 미세아교세포 및 반응성 성상교세포), 근육 위축 및 변화된 CMAP, 뇌, 척수 및 신경근 접합 병리학을 가지고 있습니다.
ALS 모델의 인간 질병으로의 번역 가능성
잘못 접힌 단백질 응집체
TDP-43과 SOD1과 같은 잘못 접힌 단백질의 응집체는 산발성 및 가족성 ALS의 신경병리학적 특징입니다. ALS 사례의 97%에서 TDP-43의 응집체가 뇌와 척수의 뉴런 세포질에 잘못 위치해 있는 것으로 나타났습니다 (Arnold, 2023). 인산화된 응집체도 일반적으로 관찰됩니다. 이러한 특징적인 특징은 TDP-43ΔNLS 마우스 모델에서 쉽게 관찰할 수 있습니다.
활성화된 미세아교세포와 반응성 아스트로사이트
활성화된 미세아교세포와 반응성 성상교세포는 ALS 환자의 뇌와 척수에서 두드러지는 신경염증 특징이며, 질병의 발병 기전에서 중추적인 역할을 하는 것으로 여겨집니다 (Clarke and Patani, 2020; Yang, 2024). 우리는 TDP-43 마우스 모델에서 시간에 따른 신경염증의 증가를 관찰했습니다. Iba-1과 GFAP 면역 반응성 증가 외에도, 우리는 미세아교세포와 성상교세포의 형태를 측정하기 위해 개발한 알고리즘을 사용하여 활성화와 운동 표현형 사이에 강한 상관관계가 있음을 발견했습니다.
혈장 및 뇌척수액의 신경원섬유소 증가
신경원섬유소 경쇄는 ALS 환자의 혈장과 뇌척수액에서 증가합니다 (Benatar, 2023). 신경필라멘트 경미한 증상은 ALS 임상 시험에서 일상적으로 사용됩니다. 신경필라멘트 경미한 증상의 감소에 힘입어 토퍼센(Qalsody)의 신속 승인은 질병 바이오마커로서 이 측정의 FDA의 수용을 의미합니다. 우리는 TDP-43 마우스 모델에서 신경필라멘트 경미한 혈장 및 뇌척수액 수치가 매우 유의미하게 증가하는 것을 관찰했습니다. Young 등은 저분자 PIKfyve 억제제 AIT-101(INN: 아필리모드, 일명 LAM-002A)이 저독성 TDP-43ΔNLS 모델에서 신경원섬유 가벼운 수준을 감소시키는 능력을 입증했습니다 .
NMJ 탈신경화 및 형태학적 변화
전기 생리학(예: 근전도 검사[EMG])은 ALS 환자의 진단 및 모니터링에 사용되는 표준 검사입니다. 복합근활동전위(CMAP)와 같은 감소된 EMG 측정은 척수 운동 뉴런의 손실로 인한 신경근 탈신경을 반영합니다 (Sleutjes, 2021). ALS 환자의 근육에서도 신경근 접합부(NMJ)의 탈신경과 형태학적 변화가 발견되었습니다 (Bruneteau, 2015). 저의 "Low Dox" TDP-43ΔNLS 모델에서, 우리는 대조군 마우스에 비해 현저하게 감소된 CMAP 진폭과 증가된 지연 시간을 발견했습니다. 다중 면역 형광법을 사용하여, 탈신경과 일치하는 NMJ 변화를 확인했습니다.
지역성 뇌 위축
신경 영상 바이오마커는 ALS를 포함한 신경 퇴행성 질환의 임상 시험에 널리 사용됩니다. MRI에서 추출한 국소 부피 및 피질 두께 측정은 뇌 위축에 매우 민감하며, 시간 경과에 따른 질병 진행을 모니터링할 수 있습니다. ALS의 운동 및 비운동 뇌 영역에서 피질 얇아짐이 관찰되었습니다 (Yang, 2025). 고해상도 전뇌 MRI 획득과 완전 자동화된 이미지 처리 및 분석을 통해, 저독성 TDP-43ΔNLS 마우스 모델에서 재현 가능한 뇌 위축(특히 운동 및 전두엽 피질)을 보여줌으로써, 유체 기반 신경필라멘트 경쇄 측정과 같은 다른 측정법을 보완하는 강력한 신경변성 생체 내 측정법으로 사용될 수 있습니다.
근육 소모 및 약화
근육 위축과 근력 약화는 ALS의 주요 임상 특징입니다 (Shefner, 2023). ALS 환자의 근육 위축을 정량화하기 위해 비침습적 영상 기법이 사용되었습니다 (Jenkins, 2013; Jenkins, 2018; Wilcox, 2021; Klickovic, 2024). 우리는 마이크로CT를 사용하여 저독성 TDP-43ΔNLS 마우스 모델의 뒷다리 근육 손실 정도를 종단적으로 측정했고 , 대조군 마우스와 비교했을 때 매우 유의미한 차이를 발견했습니다. 이 근육 소모는 그립 강도 측정기를 사용하여 측정된 근력 감소와 함께 발생합니다.
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