파킨슨병 모델

두 가지 유형의 모델은 강력한 신경염증과 신경퇴행과 같은 몇 가지 공통된 특징을 공유하지만, 구체적인 차이점이 있습니다. 치료제의 특정 표적과 작용 기전에 따라 한 모델이 다른 모델보다 더 유리할 수 있습니다.

PFF 주입 동물은 파킨슨병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 주요 병리학적 과정으로 여겨지는 오접힌 α-시누클레인 (α-synuclein) 섬유질의 확산을 보여줍니다. 구체적인 표현형은 주사 부위 (표적 신경 해부학적 경로)와 질병 기간에 따라 달라집니다. 이 동물들은 대뇌 전반에 걸쳐 광범위한 병리학적 변화를 일으킬 수 있으며 (도파민성 및 비도파민성 뉴런 포함), 대뇌피질과 피질하 구조에서 잘 정의된 시공간적 패턴을 보이며, 따라서 인간 파킨슨병의 여러 가지 운동 및 비운동 측면을 재현할 수 있습니다.

AAV 주입 동물은 일방적 도파민 결핍과 관련된 강한 표현형을 나타냅니다. 행동적으로, 이 마우스는 6-하이드록시도파민 (6-OHDA)에 의해 손상된 동물과 유사하며, 이 병리가 화학 독소가 아닌 α-시누클레인에 의해 유발된다는 장점이 있어 임상적 관련성이 더 큽니다. 이 마우스들은 흑질 소구체의 도파민성 뉴런의 선택적 퇴화와 함께 선조체의 도파민성 말단의 손실을 보여줍니다. 이 마우스들에서 매우 심각한 운동 장애는 비교적 짧은 기간 (2-3개월) 내에 쉽게 측정할 수 있습니다 (예: 회전판 테스트).

인간 α-시누클레인을 과발현하는 형질전환 생쥐는 비형질전환 동물에 비해 뉴런에서 α-시누클레인의 발현 수준이 더 높습니다. 따라서 병리 확산 과정의 일부로 유도된 오접힘에 사용할 수 있는 "내인성" α-시누클레인 "기질"이 더 많습니다. 그 결과, 야생형 마우스에 비해 세포체와 세포질에서 더 높은 수준의 α-시누클레인 응집체가 관찰될 수 있습니다. 이처럼 α-시누클레인의 병리학적 부담이 커지면, 활성화된 미세아교세포와 반응성 성상교세포를 동반한 심각한 신경염증과 신경퇴행이 발생합니다. 결과적으로, 이러한 PFF 주입형 유전자 변형 동물에서 전임상 효능 연구에서 확실한 판독값으로 작용할 수 있는 행동 변화, 뇌 위축, 체액 바이오마커 변화 등을 포함한 뚜렷한 표현형이 관찰될 수 있습니다.

다수의 뇌 영역에서 광범위한 신경 퇴행을 보이는 PFF 유발 모델에서는 MRI 기반 뇌 위축 과 혈액 및 뇌척수액 신경필라멘트 경쇄와 같은 생체 내 측정을 사용할 수 있습니다. 이러한 측정의 장점은 임상적으로 번역 가능한 바이오마커로 사용될 수 있다는 것입니다. 이러한 측정에 대한 자세한 내용은 파킨슨병 모델의 신경 퇴행 및 신경필라멘트 경쇄에 대한 마우스 모델의 뇌 위축 분석 에서 확인할 수 있습니다.

AAV에 의한 모델에서는, 흑질과 선조체에 국한된 도파민성 뉴런의 신경 퇴행을 보여줍니다. 도파민성 뉴런 핵, 세포체, 세포 과정(축색돌기, 수상돌기), 그리고 시냅스 말단의 정량화는 면역조직화학 또는 다중 면역형광법을 통해 쉽게 얻을 수 있습니다. 그 예는 파킨슨병의 AAV A53T α-시누클레인 마우스 모델과 파킨슨병 약물 개발을 위한 AAV α-시누클레인 모델에서 볼 수 있습니다.

비운동 증상은 파킨슨병 환자의 주요 특징입니다. α-시누클레인 과발현 생쥐의 PFF 주입 부위에 따라 비운동 증상(예: 수면 변화, 후각 감소, 행동 및 인지 기능 장애)이 나타날 수 있습니다. 예를 들어, 변연계에 PFF를 주입하면 수면-각성 주기에 매우 유의미하고 점진적인 변화가 관찰되고 정량적으로 측정될 수 있습니다.