NLRP3란 무엇인가요?

NLRP3 (NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3)는 세포 내 면역 감지 단백질로, 감염이나 세포 스트레스의 신호를 감지합니다. 활성화되면 NLRP3 염증체라고 불리는 다중 단백질 복합체를 형성하며, 이 복합체는 염증성 사이토킨인 IL-1β와 IL-18을 처리하고 피로토틱 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 이는 선천성 면역 반응을 조정하는 데 중요한 역할을 하지만, 조절이 이상될 경우 만성 염증성 및 퇴행성 질환에 기여합니다.

활성화는 두 단계로 이루어집니다: 첫째, 프라이밍 신호가 NLRP3 발현을 증가시킵니다. 그 다음, 미토콘드리아나 리소좀 손상과 같은 두 번째 신호가 인플라마좀 조립을 유발합니다. 이 조립은 카스파제-1 활성화와 염증성 사이토카인의 분해를 유발합니다. 

네. NLRP3는 염증성, 대사성, 자가면역성, 신경퇴행성 질환에 관여하기 때문에 약물 개발의 주요 표적입니다. 다양한 소분자 약물과 생물학적 제제가 그 활성화의 다양한 단계에서 억제하기 위해 개발 중입니다.

NLRP3는 다양한 질병 및 상태에서 역할을 합니다:

• 신경퇴행성 질환: 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 루게릭병(ALS), 다발성 경화
• 대사: 제2형 당뇨병, 비만, 통풍
• 자가면역/염증성 질환: 류마티스 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환
• 심혈관 질환: 동맥경화증
• 감염성 질환: 코로나19, 패혈증, 인플루엔자
• 유전성 자가염증 증후군: 크리오피린 관련 주기성 증후군

많은 경우 NLRP3는 AIM2 및 NLRP1과 같은 다른 염증체와 협력하여 작용하며, 이는 선천성 면역 반응의 복잡성을 강조합니다. 

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알파-시누클레인: 파킨슨병(PD)과 유전적 및 신경병리학적으로 연관된 전신경세포 단백질.

알츠하이머 병: 인지 기능 저하, 기억 상실, 행동 변화로 특징지어지는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 뇌 내 아밀로이드-베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질과 피질 하부 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관되어 있습니다.

아밀로이드-베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래한 펩타이드로, 플라크를 형성하기 위해 응집될 수 있습니다. 

근위축성 측삭경화증 (ALS): 루 게릭병으로도 알려진 이 질환은 운동 신경 세포의 가장 흔한 형태로 상위 및 하위 운동 신경 세포를 공격합니다. 이 치명적인 신경근육 질환은 움직임, 말하기, 먹기, 숨쉬기 등에 필요한 근육의 점진적인 약화로 특징지어집니다.

DAMPs: 손상 관련 분자 패턴은 손상된, 스트레스 받은, 또는 죽어가는 세포에서 방출되는 내인성 신호로, 세포외 ATP나 요산 결정체 등이 포함됩니다. 이 신호는 면역 체계에 조직 손상을 알리며, 염증 반응을 촉진하는 염증체(inflammasome)를 활성화시킬 수 있습니다.

전두측두엽 치매(FTD): 뇌의 전두엽과/또는 측두엽에 진행성 손상을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 한 그룹입니다. 이 손상은 성격, 행동, 언어 능력의 변화 등 다양한 증상을 유발합니다. FTD는 알츠하이머 병과 같은 다른 유형의 치매와 달리, 주로 젊은 연령층(일반적으로 45세에서 65세 사이)에서 발생하며, 기억력 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능, 언어 능력의 초기 및 두드러진 변화가 특징입니다. FTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동 변이형 FTD(bvFTD), 비유창 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

다발성 경화증(MS): 중추 신경계(CNS)에서 가장 흔한 탈수초화질환입니다 . MS는 T 세포, B 세포, 미세아교세포, 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환으로, 염증, 탈수초화, 축삭 손상, 신경퇴행이 특징입니다.

신경퇴행: 신경세포의 손실을 초래하는 복잡하고 다인자성과정입니다 .

신경염증: 중추신경계(CNS) 내에서의 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 별아교세포의 활성화가 특징입니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

NLRP3 염증체: 미세아교세포와 별아교세포와 같은 신경염증 세포 및 말초 면역 세포에서 주로 발견되는 세포질 다단백질복합체입니다 . NLRP3 염증체는 다양한 스트레스 신호나 감염에 반응하여 카스파제-1을 활성화시켜 IL-1β 및 IL-18과 같은 염증성 사이토카인의 분비와 구멍 형성 분자 GSDMD의 방출을 유도합니다. 이 염증 과정은 만성 염증과 신경퇴화에 기여할 수 있으며, 이는 NLRP3를 신경퇴행성 질환의 치료적 개입 대상으로 만들 수 있습니다.

PAMPs: 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)은 LPS나 바이러스 RNA와 같은 미생물의 구성 요소로, 패턴 인식 수용체에 의해 감지됩니다. 이들의 인식은 염증 반응을 촉진하는 다중 단백질 복합체인 염증체(inflammasome)의 활성화를 유발할 수 있습니다.

파킨슨병 (PD): 신경퇴행성 질환으로 다음과 같은 특징을 보입니다: (a) 운동 관련 (운동) 증상, 즉 휴식 시 떨림, 운동 느림, 근육 경직, 자세 불안정성 등, 이는 흑질의 도파민 신경세포 손실과 관련됩니다; (b) 불안, 우울증, 무기력, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각 장애/후각 상실, 인지 장애 등 비운동 증상.

슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1 (SOD1): SOD1 유전자에 의해编码되는효소 로 , 21번 염색체에 위치하며 세포 사멸과 가족성 ALS와 연관되어 있습니다.

타우: 뇌 신경세포의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는단백질입니다 . 주로 신경세포에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세관(microtubules)을 안정화시킵니다. 미세관은 세포 모양 유지, 세포 내 물질 운반, 세포 분열을 가능하게 하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들이 미세관으로부터 타우를 분리시킵니다. 분리된 타우 단백질은 용해되지 않는 섬유소인 신경섬유 엉킴을 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환은 타우병증으로 분류되며, 알츠하이머 병, 진행성 초핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴화 등이 포함됩니다.

43kDa 전사 활성 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43): TARDBP 유전자에 의해编码되는 고도로 보존된 핵 내 RNA/DNA 결합단백질로 , RNA 처리 조절에 관여합니다.