Qu'est-ce que le NLRP3?

Le NLRP3 (protéine 3 contenant le domaine pyrine de la famille des récepteurs NOD) est un capteur immunitaire cytosolique qui détecte les signes d'infection ou de stress cellulaire. Une fois activé, il forme un complexe multiprotéique, appelé inflammasome NLRP3, qui traite les cytokines inflammatoires IL-1β et IL-18 et peut déclencher la mort cellulaire pyroptotique. Il joue un rôle essentiel dans la coordination des réponses immunitaires innées, mais lorsqu'il est dérégulé, il contribue à l'apparition de maladies inflammatoires chroniques et dégénératives.

L'activation se déroule en deux étapes : tout d'abord, un signal d'amorçage augmente l'expression de NLRP3. Ensuite, un deuxième signal, tel qu'une lésion mitochondriale ou lysosomale, déclenche l'assemblage de l'inflammasome. Cet assemblage entraîne l'activation de la caspase-1 et le traitement des cytokines inflammatoires.

Oui. L'implication du NLRP3 dans les maladies inflammatoires, métaboliques, auto-immunes et neurodégénératives en fait une cible prioritaire pour le développement de médicaments. Plusieurs petites molécules et produits biologiques sont en cours de développement afin d'inhiber différentes étapes de son activation.

Le NLRP3 joue un rôle dans un large éventail de maladies et d'affections:

• Neurodégénératives: MA, MP, SLA, SEP
• Métaboliques : diabète de type 2, obésité, goutte
• Auto-immunes/inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde, lupus, maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
• Cardiovasculaires : athérosclérose
• Maladies infectieuses : COVID-19, septicémie, grippe
• Syndromes auto-inflammatoires génétiques : syndromes périodiques associés à la cryopyrine

Dans de nombreux cas, le NLRP3 agit de concert avec d'autres inflammasomes, tels que l'AIM2 et le NLRP1, soulignant ainsi la complexité de la réponse immunitaire innée.

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Alpha-synucléine: protéine neuronale présynaptique génétiquement et neuropathologiquement associée à la maladie de Parkinson (MP).

Maladie d'Alzheimer: trouble neurodégénératif progressif caractérisé par un déclin cognitif, une perte de mémoire et des changements comportementaux. Elle est associée à l'accumulation de plaques amyloïdes bêta et d'enchevêtrements de protéines tau dans le cerveau, ainsi qu'à la perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et les régions sous-corticales.

Bêta-amyloïde (Aβ): peptide dérivé de la protéine précurseur amyloïde (APP) qui peut s'agréger pour former des plaques.

Sclérose latérale amyotrophique (SLA): également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, il s'agit de la forme la plus courante de maladie des motoneurones et elle touche les motoneurones supérieurs et inférieurs. Cette maladie neuromusculaire mortelle se caractérise par une faiblesse progressive des muscles nécessaires pour bouger, parler, manger et respirer.

DAMP: les motifs moléculaires associés aux dommages sont des signaux endogènes libérés par des cellules blessées, stressées ou mourantes, tels que l'ATP extracellulaire ou les cristaux d'acide urique, qui alertent le système immunitaire d'une lésion tissulaire. Ces signaux peuvent activer l'inflammasome, favorisant ainsi les réponses inflammatoires.

Démence frontotemporale (DFT): groupe de troubles neurodégénératifs caractérisés par une détérioration progressive des lobes frontaux et/ou temporaux du cerveau. Cette détérioration entraîne divers symptômes pouvant inclure des changements de personnalité, de comportement et de capacités linguistiques. La DFT se distingue des autres types de démence, tels que la maladie d'Alzheimer, en ce qu'elle touche souvent des personnes plus jeunes (généralement entre 45 et 65 ans) et se manifeste par des changements précoces et importants dans le comportement social, les fonctions exécutives et le langage, plutôt que par une perte de mémoire. Les trois principaux sous-types de DFT sont la variante comportementale de la DFT (bvFTD), l'aphasie primaire progressive non fluente (nfvPPA) et l'aphasie primaire progressive sémantique (svPPA).

Sclérose en plaques (SEP): maladie démyélinisante la plus courante du système nerveux central (SNC) ; la SEP est une maladie à médiation immunitaire impliquant les lymphocytes T, les lymphocytes B, les microglies et les macrophages, et caractérisée par une inflammation, une démyélinisation, une lésion axonale et une neurodégénérescence.

Neurodégénérescence: processus complexe et multifactoriel entraînant la perte de neurones.

Neuroinflammation : réponse inflammatoire au sein du système nerveux central (SNC), impliquant principalement l'activation des microglies et des astrocytes. Ce processus peut être déclenché par divers facteurs, notamment des infections, des traumatismes crâniens, des métabolites toxiques et des maladies auto-immunes.

Inflammasome NLRP3: complexe multiprotéique cytosolique présent principalement dans les cellules neuroinflammatoires telles que les microglies et les astrocytes, ainsi que dans les cellules immunitaires périphériques. L'inflammasome NLRP3 joue un rôle clé dans la réponse immunitaire en activant la caspase-1 en réponse à divers signaux de stress ou infections, ce qui entraîne la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β et l'IL-18, ainsi que la molécule poreuse GSDMD. Ce processus inflammatoire peut contribuer à l'inflammation chronique et à la neurodégénérescence, faisant du NLRP3 une cible potentielle pour une intervention thérapeutique dans les maladies neurodégénératives.

PAMP: les motifs moléculaires associés aux pathogènes sont des composants de microbes, tels que le LPS ou l'ARN viral, qui sont détectés par des récepteurs de reconnaissance des motifs. Leur reconnaissance peut entraîner l'activation de l'inflammasome, un complexe multiprotéique qui déclenche l'inflammation.

Maladie de Parkinson (MP): maladie neurodégénérative caractérisée par : (a) des symptômes liés au mouvement (moteurs), notamment des tremblements au repos, une bradykinésie, une rigidité et une instabilité posturale, liés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire ; et (b) des symptômes non moteurs, notamment l'anxiété, la dépression, l'apathie, les hallucinations, la constipation, l'hypotension orthostatique, les troubles du sommeil, l'hyposmie/anosmie et les troubles cognitifs.

Superoxyde dismutase 1 (SOD1): une enzyme de l' codée par le gène SOD1 situé sur le chromosome 21 et associée à l'apoptose et à la SLA familiale.

Tau: protéine qui joue un rôle crucial dans le maintien de la stabilité et du fonctionnement des neurones dans le cerveau. Elle se trouve principalement dans les neurones, où elle stabilise les microtubules, qui font partie du cytosquelette de la cellule. Les microtubules sont essentiels au maintien de la forme des cellules, au transport intracellulaire et à la division cellulaire. L'hyperphosphorylation de la protéine tau est évidente dans diverses maladies neurodégénératives, où les molécules anormalement phosphorylées entraînent le détachement de la protéine tau des microtubules. Ces protéines tau détachées peuvent s'agréger pour former des fibrilles insolubles, appelées enchevêtrements neurofibrillaires. Les maladies touchées par l'agrégation de la protéine tau sont appelées tauopathies et comprennent la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, la démence frontotemporale (FTD) et la dégénérescence corticobasale.

Protéine de liaison à l'ADN de réponse transactive de 43 kDa (TDP-43): protéine de liaison à l'ARN/ADN nucléaire hautement conservée, codée par le gène TARDBP et impliquée dans la régulation du traitement de l'ARN.