TREM2와 미세아교세포

골수계 세포에 발현되는 트리거링 수용체 2(TREM2)는 제1종 막횡단 당단백질로, 주로 중추신경계의 미세아교세포 및 기타 골수계 세포에 존재하는 선천성 면역 수용체 역할을 한다.

TREM2는 손상 감지, 미세아교세포의 생존 및 증식 촉진, 식작용 촉진, 염증 조절, 그리고 질병 관련 미세아교세포(DAM)로의 전환 조절에 관여한다.

TREM2는 박테리아 유래 성분, 인지질, 당지질, APOE, APOJ, 아밀로이드 베타 올리고머, TDP-43을 포함한 다양한 리간드의 센서 역할을 합니다.

sTREM2는 단백질 분해적 절단 또는 대안적 스플라이싱을 통해 세포외 공간으로 방출되는 TREM2의 한 형태로, 미세아교세포 활성화 및 신경염증의 생체표지자 역할을 한다.

TREM2 유전자의 양알레일 돌연변이는 나스-하코라병을 유발할 수 있으며, 이는 골낭종, 조기 발병 치매 및 심각한 신경학적 퇴행을 특징으로 하는 희귀한 상염색체 열성 질환이다.

TREM2 유전자의 다양한 이형접합 돌연변이(예: R47H, R62H, H157Y)는 미세아교세포 활성화를 저해하고 염증 반응을 조절 장애를 일으켜 후기 발병 알츠하이머병의 위험 증가와 연관되어 있다.

전임상 연구에 따르면 TREM2 작용제 항체는 미세아교세포 증식을 증가시키고, 플라크 압축을 개선하며, 뇌 포도당 대사를 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 현재 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 TREM2 작용제 임상 연구가 진행 중입니다.

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알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질하 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관된다.

아밀로이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있다.

근위축성 측삭 경화증(ALS): 루 게릭병으로도 알려진, 가장 흔한 형태의 운동 신경 세포 질환으로 상부 및 하부 운동 신경 세포에 영향을 미칩니다. 이 치명적인 신경근 질환은 움직임, 말하기, 먹기, 호흡에 필요한 근육의 점진적 약화를 특징으로 합니다.

생물학적 지표(Biomarker): 생물학적 상태나 조건을 측정 가능한지표 . 의학 및 연구에서 질병의 존재, 진행, 중증도 감지 및 모니터링, 치료 효과 평가에 흔히 사용됨.

혈뇌장벽(BBB) 투과성: BBB는 순환계와 뇌 사이의 내피세포로 이루어진 고도로 선택적인 반투과성 층이다. 이 층은 혈액 내 유해하거나 불필요한 물질로부터 뇌를 보호하는 장벽을 형성한다. BBB 투과성 증가는 신경계 질환 및 외상성 손상으로 인해 발생할 수 있으며, 가돌리늄 스캔으로 관찰될 수 있다. 증가된 BBB 투과성은 다발성 경화증 병변 형성의 핵심 요인으로, 면역 세포가 뇌로 침투하여 염증을 유발하게 합니다.

뇌척수액(CSF): 뇌실과 뇌 및 척수의 지주막하 공간 내에 존재하는 혈장의초여과액입니다 .

인지 장애: 기억력, 사고력, 추리 능력 등 인지 기능의 저하.

사이토카인: 면역계 세포 간 신호 전달 분자 역할을 하는 단백질. 사이토카인은 인터루킨, 인터페론, 종양괴사인자(TNF), 케모카인, 군집자극인자, 변형성장인자로 분류됩니다. 면역 반응에서의 역할에 따라 사이토카인은 염증 촉진성 또는 염증 억제성으로 구분됩니다.

탈수초화: 축삭을 둘러싼 수초막에 손상을 일으키는 파괴적과정 . 중추신경계에서 수초막은 뇌, 척수 및 시신경의 신경을 보호한다. 이 수초막이 손상되면 신경의 전기적 자극 전달 능력이 느려지거나 심지어 중단된다.

확산성 플라크: 조밀한 섬유 구조를 결여한 아밀로이드 베타 플라크의하위 유형으로 , 인지 장애가 없는 사례와 종종 연관된다.

질병 관련 미세아교세포(DAM): 인간과 쥐에서 보존된 특정 전사 서명을 가진 미세아교세포의하위 집합으로 , 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 원래 알츠하이머병에서 발견되었으나 다른 신경퇴행성 질환에서도 존재하는 것으로 보인다(Deczkowska, 2018 ). 이들이 질병 전반에 걸쳐 하나의 서명으로 설명되는 것이 더 정확한지, 아니면 각기 다른 질병에서 별개의 서명으로 설명되는지는 여전히 연구 중이다(Paolicelli, 2022 ).

전두측두엽치매(FTD): 뇌의 전두엽 및/또는 측두엽에 진행성 손상이 특징인 신경퇴행성 질환군이다. 이 손상은 성격, 행동, 언어 능력 변화 등 다양한 증상을 유발한다. FTD는 알츠하이머병과 같은 다른 유형의 치매와 구별되는 점으로, 주로 젊은 연령층(일반적으로 45세에서 65세 사이)에서 발병하며, 기억 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능, 언어 능력의 조기적이고 두드러진 변화를 보인다는 특징이 있습니다.FTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동 변이형 FTD(bvFTD), 비유창성 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

유전적 위험: 개인이 특정 질병 관련 돌연변이를 보유하거나 특정 유전 질환의 영향을 받을 가능성.

면역 매개 염증: 면역계의 염증 경로가 염증을 유발하는 상태를 설명합니다. 뇌 내에서 면역 매개 염증은 세포 침윤(T 세포, B 세포 및 대식세포)과 전염증성 사이토카인의 활성화를 포함합니다. 다발성 경화증(MS)에서 면역 매개 염증은 미엘린을 표적으로 하여 병변 형성에 기여합니다.

루이소체: 신경세포 내에 축적되는 알파-시누클레인의 큰 침착물. 이러한 덩어리는 파킨슨병의 특징적인 소견이다.

미세아교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중하나이다 . 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 차지하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역 세포로 기능한다. 이 세포들은 항상성 유지, 세포 잔해 제거, 뇌 내 핵심 지원 기능 제공에 필수적이다.

미엘린: 축삭을 감싸는 동심원형 구조를 형성하는 인지질과 단백질의혼합물 . 주요 기능은 축삭을 절연하고 전기 신호 전달의 속도와 효율성을 향상시키는 것이다.

신경원성 플라크: 위축성 신경돌기(퇴화하는 축삭 및 수상돌기)를 포함하는 아밀로이드 플라크.

신경퇴행: 신경세포 손실을 초래하는 복잡한 다인자성과정 .

신경섬유 엉킴: 뉴런 내부에서 타우 단백질이 비정상적으로 축적된 상태. 건강한 뉴런에서는 타우 단백질이 미세소관의 구조를 안정화시키지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서는 타우 단백질이 과인산화되어 서로 뭉쳐 꼬인 실 모양 구조인 엉킴을 형성한다.

파킨슨병(PD): 다음을 특징으로 하는 신경퇴행성질환 : (a) 흑질의 도파민성 신경세포 손실과 관련된 휴식성 진전, 운동감속, 강직, 자세 불안정 등 운동 관련(운동) 증상; (b) 불안, 우울증, 무기력증, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각감퇴/후각상실, 인지 장애 등 비운동 증상.

반응성 미세아교세포: 특정 상태에 반응하거나 대응하는미세아교세포 . 이 명칭은 Paolicelli 등( Paolicelli, 2022 )이 권장되지 않는 용어인 "활성화된" 미세아교세포를 대체하기 위해 제안한 것으로, 미세아교세포가 건강 및 질병 상태에서 다양한 "반응 상태"를 가질 수 있음을 강조합니다.

시냅스: 뉴런 간 또는 뉴런과 근육 간의 통신을 가능하게 하는 접합부.

타우: 뇌 내 뉴런의 안정성과 기능 유지에 핵심적인 역할을 하는단백질 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포 형태 유지, 세포 내 수송 가능화, 세포 분열 촉진에 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들은 타우가 미세소관으로부터 분리되도록 합니다. 이렇게 분리된 타우 단백질들은 응집하여 불용성 섬유소인 신경섬유 엉킴을 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환을 타우병(tauopathy)이라 부르며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 초핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴행 등이 포함됩니다.

43kDa의 전사 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43): RNA 처리 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화되는 고도로 보존된 핵 RNA/DNA 결합단백질 .

TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2): 중추 신경계의 미세 아교 세포와 수지상 세포 및 과립구와 같은 다른 골수성 세포에서 발견되는 제 1형 막 관통 당단백질 및 선천성 면역 수용체입니다. TREM 슈퍼 패밀리의 일부이며 TREM2 유전자에 의해 암호화됩니다.

티로신: 식이로부터 섭취하거나 체내에서 페닐알라닌으로부터 생성될 수 있는 아미노산.