TREM2 et microglies

Le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2) est une glycoprotéine transmembranaire de type I qui agit comme un récepteur immunitaire inné principalement présent sur les microglies (dans le SNC) et d'autres cellules myéloïdes.

TREM2 joue un rôle dans la détection des lésions, la survie et la prolifération des microglies, la facilitation de la phagocytose, la régulation de l'inflammation et la modulation de la transition vers les microglies associées à la maladie (DAM).

TREM2 agit comme un capteur pour divers ligands, notamment des composants dérivés de bactéries, des phospholipides, des glycolipides, l'APOE, l'APOJ, des oligomères bêta-amyloïdes et la TDP-43.

le sTREM2 est une forme de TREM2 libérée dans l'espace extracellulaire par clivage protéolytique ou épissage alternatif. Il sert de biomarqueur pour l'activation microgliale et la neuroinflammation.

Une mutation biallélique du gène TREM2 peut entraîner la maladie de Nasu-Hakola, une maladie autosomique récessive rare caractérisée par des kystes osseux, une démence précoce et un déclin neurologique important.

Divers types de mutations hétérozygotes dans le gène TREM2 (telles que R47H, R62H et H157Y) sont associés à un risque accru de MA à apparition tardive en altérant l'activation microgliale et en dérégulant la réponse inflammatoire.

Des études précliniques ont démontré que les anticorps agonistes TREM2 peuvent augmenter la prolifération microgliale, améliorer la compaction des plaques et renforcer le métabolisme cérébral du glucose. Des études cliniques utilisant des agonistes TREM2 sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont actuellement en cours.

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Maladie d'Alzheimer : trouble neurodégénératif progressif caractérisé par un déclin cognitif, une perte de mémoire et des changements comportementaux. Elle est associée à l'accumulation de plaques amyloïdes bêta et d'enchevêtrements tau dans le cerveau, ainsi qu'à la perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et les régions sous-corticales.

Bêta-amyloïde (Aβ) : peptide dérivé de la protéine précurseur amyloïde (APP) qui peut s'agréger pour former des plaques.

Sclérose latérale amyotrophique (SLA) : également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, il s'agit de la forme la plus courante de maladie des motoneurones, qui touche les motoneurones supérieurs et inférieurs. Cette maladie neuromusculaire mortelle se caractérise par une faiblesse progressive des muscles nécessaires pour bouger, parler, manger et respirer.

Biomarqueur : indicateur mesurable d'un état ou d'une condition biologique. Les biomarqueurs sont souvent utilisés en médecine et dans la recherche pour détecter ou surveiller la présence, la progression ou la gravité d'une maladie, ainsi que pour évaluer l'efficacité d'un traitement.

Perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE): la BHE est une couche semi-perméable hautement sélective de cellules endothéliales située entre le système circulatoire et le cerveau. Cette couche forme une barrière qui protège le cerveau des substances nocives ou indésirables présentes dans le sang. Une augmentation de la perméabilité de la BHE peut résulter de maladies neurologiques et de lésions traumatiques et peut être visible à l'aide de scanners au gadolinium. L'augmentation de la perméabilité de la BHE est un facteur clé dans la formation des lésions de la SEP, car elle permet aux cellules immunitaires de pénétrer dans le cerveau et de provoquer une inflammation.

Liquide céphalo-rachidien (LCR) : ultrafiltrat du plasma contenu dans les ventricules du cerveau et les espaces sous-arachnoïdiens du cerveau et de la moelle épinière.

Déficience cognitive : déclin des fonctions cognitives, notamment de la mémoire, de la pensée et du raisonnement.

Cytokine : protéine qui sert de molécule de signalisation entre les cellules du système immunitaire. Les cytokines sont classées en interleukines, interférons, facteurs de nécrose tumorale (TNF), chimiokines, facteurs de stimulation des colonies et facteurs de croissance transformants. En fonction de leur rôle dans la réponse immunitaire, les cytokines peuvent être classées comme pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires.

Démyélinisation : processus destructeur qui endommage la gaine de myéline qui entoure les axones. Dans le système nerveux central, la gaine de myéline protège les nerfs du cerveau, de la moelle épinière et les nerfs optiques. Lorsque cette gaine de myéline est endommagée, la capacité du nerf à conduire les impulsions électriques ralentit, voire s'arrête.

Plaque diffuse : sous-type de plaque amyloïde bêta qui ne présente pas de structure fibrillaire compacte et qui est souvent associée à des cas sans troubles cognitifs.

Microglies associées à la maladie (DAM) : sous-ensemble de microglies présentant une signature transcriptionnelle spécifique, conservée chez l'homme et la souris, qui jouerait un rôle important dans les troubles neurodégénératifs. Initialement découvertes dans la maladie d'Alzheimer, elles semblent également présentes dans d'autres maladies neurodégénératives (Deczkowska, 2018 ). La question de savoir s'il est plus juste de les décrire comme une signature commune à toutes les maladies ou comme des signatures distinctes pour chaque maladie fait encore l'objet de recherches (Paolicelli, 2022 ).

Démence frontotemporale (DFT) : groupe de troubles neurodégénératifs caractérisés par une détérioration progressive des lobes frontaux et/ou temporaux du cerveau. Cette détérioration entraîne divers symptômes, notamment des changements de personnalité, de comportement et de capacités linguistiques. La DFT se distingue des autres types de démence, tels que la maladie d'Alzheimer, en ce qu'elle touche souvent des personnes plus jeunes (généralement âgées de 45 à 65 ans) et se manifeste par des changements précoces et importants dans le comportement social, les fonctions exécutives et le langage, plutôt que par une perte de mémoire.Les trois principaux sous-types de DFT sont la variante comportementale de la DFT (bvDFT), l'aphasie progressive primaire non fluente (nfvPPA) et l'aphasie progressive primaire sémantique (svPPA).

Risque génétique : probabilité qu'un individu soit porteur d'une mutation particulière associée à une maladie ou qu'il soit atteint d'une maladie génétique spécifique.

Inflammation à médiation immunitaire: décrit l'état dans lequel les voies inflammatoires du système immunitaire provoquent une inflammation. Dans le cerveau, l'inflammation à médiation immunitaire comprend l'infiltration cellulaire (cellules T, cellules B et macrophages) ainsi que l'activation des cytokines pro-inflammatoires. Dans la SEP, l'inflammation à médiation immunitaire cible la myéline, contribuant à la formation de lésions.

Corps de Lewy : importants dépôts d'alpha-synucléine qui s'accumulent dans les neurones. Ces agrégats sont caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Microglies : l'un des types de cellules neurogliales présentes dans le cerveau et la moelle épinière. Constituant environ 10 à 15 % de la population cellulaire totale du cerveau, les cellules microgliales fonctionnent comme les principales cellules immunitaires du système nerveux central. Ces cellules sont essentielles au maintien de l'homéostasie, à l'élimination des débris cellulaires et à la fourniture de fonctions de soutien critiques au sein du cerveau.

Myéline : mélange de phospholipides et de protéines qui forme une structure concentrique enveloppant l'axone. Sa fonction principale est d'isoler l'axone et d'améliorer la vitesse et l'efficacité de la transmission des signaux électriques.

Plaque neuritique : plaque amyloïde contenant des neurites dystrophiques (axones et dendrites dégénérés).

Neurodégénérescence : processus complexe et multifactoriel entraînant la perte de neurones.

Enchevêtrements neurofibrillaires : accumulations anormales de protéines tau à l'intérieur des neurones. Dans les neurones sains, les protéines tau contribuent à stabiliser la structure des microtubules. Dans certaines maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, les protéines tau deviennent hyperphosphorylées, ce qui les amène à s'agglutiner et à former des structures torsadées en forme de fils appelées « enchevêtrements ».

Maladie de Parkinson (MP) : maladie neurodégénérative caractérisée par : (a) des symptômes liés au mouvement (moteurs), notamment des tremblements au repos, une bradykinésie, une rigidité et une instabilité posturale, liés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire ; et (b) des symptômes non moteurs, notamment l'anxiété, la dépression, l'apathie, les hallucinations, la constipation, l'hypotension orthostatique, les troubles du sommeil, l'hyposmie/anosmie et les troubles cognitifs.

Microglies réactives : microglies qui répondent ou réagissent à une condition particulière. Ce nom a été proposé par Paolicelli et al. (Paolicelli, 2022 ) à la place du terme « microglies activées », qui est déconseillé, soulignant que les microglies peuvent avoir de nombreux « états réactifs » différents dans des conditions de santé et de maladie.

Synapse : jonction permettant la communication entre les neurones ou entre les neurones et les muscles.

Tau : protéine qui joue un rôle crucial dans le maintien de la stabilité et du fonctionnement des neurones dans le cerveau. Elle se trouve principalement dans les neurones, où elle stabilise les microtubules, qui font partie du cytosquelette de la cellule. Les microtubules sont essentiels au maintien de la forme des cellules, au transport intracellulaire et à la division cellulaire. L'hyperphosphorylation de la protéine tau est évidente dans diverses maladies neurodégénératives, où les molécules anormalement phosphorylées entraînent le détachement de la protéine tau des microtubules. Ces protéines tau détachées peuvent s'agréger pour former des fibrilles insolubles, appelées enchevêtrements neurofibrillaires. Les maladies touchées par l'agrégation de la protéine tau sont appelées tauopathies et comprennent la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, la démence frontotemporale (FTD) et la dégénérescence corticobasale.

Protéine de liaison à l'ADN à réponse transactive de 43 kDa (TDP-43) : protéine nucléaire hautement conservée se liant à l'ARN/ADN, codée par le gène TARDBP et impliquée dans la régulation du traitement de l'ARN.

Récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2) : glycoprotéine transmembranaire de type I et récepteur immunitaire inné présent sur les microglies du système nerveux central et d'autres cellules myéloïdes telles que les cellules dendritiques et les granulocytes. Elle fait partie de la superfamille TREM et est codée par le gène TREM2.

Tyrosine : acide aminé pouvant être obtenu par l'alimentation ou produit dans l'organisme à partir de la phénylalanine.