ALS 치료제 개발을 위한 좋은 연구 모델은 무엇입니까?
근위축성 측삭 경화증(ALS) (운동 신경 질환(MND)의 가장 흔한 형태)에 대한 새로운 효과적인 치료법 개발 노력이 최근 몇 년 동안 가속화되었습니다. 광범위한 표적 과 작용 기전이 활발하게 연구되고 있습니다. 동물 모델에서의 생체 내 실험 은 전임상 시험 과 임상 시험 사이의 필수적인 단계이기 때문에, 인간 질병의 여러 측면을 충실하게 재현하는 유효한 모델을 사용하는 것이 중요합니다. 최적의 ALS 동물 모델은 아래 인포그래픽에 설명된 몇 가지 주요 특징을 포함해야 합니다.
ALS의 최적 동물 모델은 다음의 다섯 가지 핵심 특징을 포함해야 합니다: 연령에 적합한 마우스 의 가용성, 모델과 인간 질병 의 증상 유사성, 동물 간의 낮은 가변성, 일정 기간 동안 의 질병 진행, 모델에서 질병 진행을 수정할 수 있는 능력.
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동물 모델에 반드시 존재해야 하는 인간 ALS의 주요 특징은 무엇입니까?
ALS는 상부 및 하부 운동 뉴런의 소실을 특징으로 하는 진행성 신경근 질환으로, 근육 약화 및 궁극적으로 사망을 초래합니다. 이 질환은 인지 및 행동 변화 등 다양한 비운동 기능도 포함할 수 있습니다. 산발성 및 가족성 ALS의 병리학적 특징은 TDP-43 단백질 병증, 특히 이 단백질의 세포질 내 비정상적인 응집으로 인한 독성 손실 및 기능적 영향의 증가입니다. TDP-43 병리학의 시공간적 패턴은 Braak과 동료들에 의해 제안되었으며, 아래 그림과 같습니다.
인간 ALS 뇌에서 TDP-43 병리학의 시공간적 확산 패턴의 모델 (Braak et al., 2013에서 발췌).
다른 신경 퇴행성 질환과 마찬가지로, ALS는 현재 중추 신경계(CNS)에 국한되지 않고 신체의 여러 부위를 포함하는 다중 시스템 질환으로 간주되고 있습니다. 아래 인포그래픽은 이 복잡한 질병에 관련된 일부 시스템을 강조하고 있습니다.
ALS는 뇌, 척수, 자율신경계, 면역계, 신경근 접합부, 근육에 영향을 미치는 인간 환자의 다중 시스템 질환입니다.
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ALS 모델에서 효능을 평가하기 위해 어떤 방법(번역 바이오마커 포함)을 사용할 수 있습니까?
치료제의 효능을 평가하기 위해 ALS 마우스 모델을 성공적으로 사용하는 데 있어 핵심적인 요소는 질병 변이를 감지하는 데 필요한 민감도를 갖춘 강력한 테스트를 사용하는 것입니다. 다중 모달 접근법은 치료가 시스템, 세포, 분자 수준에서 어떻게 작용하는지를 파악하는 데 이상적입니다. 인간 임상 시험에서도 활용할 수 있는 "중개 바이오마커"를 활용하면 추가적인 이점을 얻을 수 있습니다.
아래 그림은 ALS 모델과 관련된 효능 연구에서 사용된 측정 방법의 몇 가지 범주를 개략적으로 보여줍니다. MRI로 측정한 뇌 용적 및 피질 두께, [18F]FDG PET를 통한 포도당 대사 등 비침습적 영상 측정 방법은 전임상 동물 모델 연구 와 인간 임상 시험에서 효과적으로 활용될 수 있다는 점에서 탁월한 전이성 바이오마커입니다.일반적인 이동성(예: 열린 공간), 균형 및 조정(예: 회전식 로드, 빔 횡단), 보행(예: CatWalk), 근력(예: 와이어 행거, 그립 강도), 뒷다리 움켜쥐기, 떨림, 마비 등을 평가하기 위해 다양한 운동 기능 검사를 마우스 모델에서 임상 표현형의 변형을 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 근육 전기 생리학 바이오마커는 임상적으로도 활용되고 있는데, 근전도 검사(EMG)는 ALS 환자의 표준 평가 방법입니다. ALS 마우스 모델에서 복합 근육 활동 전위(CMAP)와 운동 단위 수 추정(MUNE) 은 마우스의 뒷다리 근육(예: 비복근)에서 쉽게 측정할 수 있습니다. 신경원 섬유광은 ALS 연구에서 널리 사용되는 유체 기반 바이오마커가 되었으며, ALS 마우스 모델에서 축삭 변성/손상 및 신경 퇴화의 척도로도 사용될 수 있습니다. 마지막으로, 유세포 분석을 통한 염증 세포 의 면역 표현형 분석, 공간 생물학 분석과 결합된 단백질 발현의 다중 면역 형광 분석 과 같은 다양한 기술이 치료 개입으로 인한 세포 및 분자 변화를 평가하는 데 활용됩니다.
설치류 모델을 이용한 ALS 전임상 치료 효능 연구에 사용된 정량적 측정 유형.
이러한 다중 모드 전략의 예시로서, 저희 Biospective 팀은 ALS의 TDP-43 ΔNLS(rNLS8) 트랜스제닉 마우스 모델에서 이러한 측정 방법들을 검증했으며, 인간 연구에 사용된 여러 다른 마커들을 적극적으로 평가하고 있습니다. 우리는 일반적으로 이러한 조치들을 조합하여 사용하는데, 주로 연구 대상과 치료제의 작용 기전에 따라 효능을 평가합니다. 전이성 바이오마커의 예로, 우리는 이 모델에서 MRI를 사용하여 뇌 위축을 정기적으로 평가하는데, 이 모델은 인간 연구 결과와 유사하게 운동 피질에서 점진적으로 감소하는 부피와 피질 두께를 보여줍니다.
저희 팀은 ALS 모델에 대한 질문에 기꺼이 답변해 드리고, 치료 효능 연구에 사용하는 모델에 대한 구체적인 정보를 제공해 드릴 것입니다.
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