ALSの最適な動物モデルには、以下の5つの重要な特徴が含まれているべきです。年齢に適したマウスの入手可能性、モデルとヒトの疾患の症状の類似性、動物間のばらつきの少なさ、一定期間にわたる疾患の進行、モデルにおける疾患進行の修正能力。
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動物モデルに備わっているべきヒトのALSの主な特徴は何でしょうか？
ALSは、上位および下位運動ニューロンの損失を特徴とする進行性の神経筋疾患であり、筋力低下を招き、最終的には死に至ります。この疾患には、認知や行動の変化など、運動以外のさまざまな症状が現れることもあります。孤発性および家族性ALSの病理学的特徴は、TDP-43タンパク質の異常蓄積であり、特に細胞質におけるこの異常折りたたみタンパク質の凝集が、機能喪失および機能獲得という有害な影響をもたらします。TDP-43病理の時空間パターンはBraak氏らによって提唱されており、以下に示されています。
ヒトのALS脳におけるTDP-43病理の空間的・時間的広がりのモデル （Braak et al., 2013より改変）。
他の神経変性疾患と同様に、ALSは現在、中枢神経系（CNS）に限らず、むしろ身体の多くの部分が関与する多系統疾患であると考えられています。下記のインフォグラフィックでは、この複雑な疾患に関与するいくつかのシステムが強調されています。
ALSは、脳、脊髄、自律神経系、免疫系、神経筋接合部、筋肉に影響を及ぼす、人間の患者における多系統疾患です。
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ALSモデルにおける有効性を評価するために、どのような手段（翻訳バイオマーカーを含む）が利用できますか？
治療薬の有効性を評価する際にALSマウスモデルをうまく活用するための重要な要素は、疾患修飾を検出するのに必要な感度を備えた堅牢な試験を行うことです。 治療がシステム、細胞、分子レベルでどのように作用するかを把握するには、多様なアプローチが理想的です。 ヒトの臨床試験でも活用できる可能性がある「トランスレーショナルバイオマーカー」を採用することで、さらなる利点が得られます。
以下の図は、ALSモデルを用いた有効性研究で使用された測定方法のいくつかのカテゴリーの概要を示しています。MRIによる脳容積および皮質厚、[18F]FDG PETによるグルコース代謝などの非侵襲的画像測定は、前臨床動物モデル研究およびヒト臨床試験で効果的に利用できるため、優れたトランスレーショナルバイオマーカーです。運動機能の評価には、一般的な運動能力（オープンフィールドなど）、バランスと協調性（ロータロッド、ビームトラバースなど）、歩行（CatWalkなど）、筋力（つり下げ、握力など）、後肢の組み込み、振戦、麻痺など、さまざまなテストが用いられ、マウスモデルにおける臨床的表現型の変化を評価することができます。筋電図学のバイオマーカーも臨床的に応用されており、筋電図（EMG）はALS患者の標準的な評価法です。ALSのマウスモデルでは、複合筋活動電位（CMAP）と運動単位数推定（MUNE）をマウスの後肢の筋肉（腓腹筋など）から容易に測定することができます。ニューロフィラメント軽鎖は、ALS研究において広く使用されている体液ベースのバイオマーカーとなっており、ALSマウスモデルにおける軸索変性/損傷および神経変性の指標としても使用できます。最後に、フローサイトメトリーによる炎症細胞の免疫表現型解析や、空間生物学解析と組み合わせたタンパク質発現の多重免疫蛍光法など、幅広い技術が、治療介入による細胞および分子の変化を評価するために利用されています。
げっ歯類モデルを用いたALSの臨床前治療効果研究で使用された定量的測定の種類。
この多様性戦略の例として、バイオスプクティブの当社チームは、ALSのTDP-43 ΔNLS（rNLS8）遺伝子導入マウスモデルにおいて、これらの測定基準のセットを検証しました。また、ヒトの研究で使用されてきた他の多くのマーカーについても、現在積極的に評価を行っています。通常、これらの測定値を組み合わせて使用しますが、その際には、評価対象の治療薬の標的および作用機序に依存することが多いです。 臨床応用可能なバイオマーカーの例として、このモデルにおける脳萎縮をMRIで日常的に評価しています。MRIでは、運動皮質の容積と皮質厚が徐々に減少していることが示されており、これはヒトの研究における知見と同様です。
ALSモデルに関するご質問や、治療効果研究で使用するモデルに関する具体的な情報提供など、当社のチームが喜んで対応いたします。
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