前臨床ウェブサイト臨床ウェブサイト
home
separatorミクログリア、アストロサイト、および神経変性疾患イニシアチブ

ミクログリアとニューロンの相互作用と神経変性疾患

ミクログリアとニューロンの直接的な相互作用、およびこれらの細胞間相互作用が神経変性疾患においてどのように影響を受けるかについて簡潔にレビューします。

お問い合わせください
最終更新日: 2025年6月18日
著者: Laurent Potvin-Trottier, Ph.D., Alexa Brown, Ph.D., and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

この資料では、以下の内容について説明しています。

なぜ直接的なミクログリア-神経細胞相互作用を研究するのですか？

ミクログリアは中枢神経系の主要な免疫細胞であり、脳の健康維持と疾患への対応に重要な役割を果たしています。神経変性疾患において、ミクログリアは複雑な二重機能を示し、疾患の進行に正負両方の影響を及ぼします（Gao, 2023 ）。ミクログリアは異常なタンパク質の除去を助ける一方で、これらのタンパク質の拡散を意図せず促進し、病理を悪化させることもあります。ミクログリアは疾患の初期段階で栄養的支援を提供し、抗炎症環境を促進します。しかし、持続的な反応が続くと、神経毒性のある炎症因子を放出する可能性があります。

神経変性疾患におけるミクログリアの複雑な役割を理解し、区別し、潜在的な治療法がミクログリアに与える影響を明らかにするためには、ミクログリアの表現型とその他の細胞との相互作用を測定することが重要です。ミクログリアは脳内のほとんどの細胞タイプと直接的・間接的に相互作用しますが、本リソースでは、マルチプレックス免疫蛍光法で容易に測定可能なミクログリアと神経細胞の直接的な相互作用に焦点を当て、これらの相互作用が神経変性疾患においてどのように影響を受けるかを検討します。

ミクログリアとニューロンの直接的な相互作用はニューロン上のどこで起こっているのでしょうか？

Synapse
ミクログニアと神経細胞のシナプスにおける直接的な相互作用は、よく確立されています。発達过程中、ミクログニアは補体シグナル伝達を介してシナプス剪定（Paolicelli, 2011 ;Schafer, 2012 ;Weinhard, 2018 ）およびシナプス発達に寄与します（Paolicelli, 2011 ;Hoshiko, 2012 ;Zhan, 2014 ）およびフラクタルキーン（CXCL3-CXCR1）シグナル伝達（Schafer, 2012 ）を介してシナプス発達に寄与します。成体では、ミクログリアはシナプスの除去（Trapp, 2007 ;Yamada, 2008 ;Tremblay, 2010 ）および活動依存性スパイン再構築（Parkhurst, 2013 ）に寄与します。さらに、ミクログリアは局所ネットワークの同期、シナプス後電流、シナプススケーリング、および可塑性を調節します（Rogers, 2011 ;Pfeiffer, 2016 ;Akiyoshi, 2018 ;Wang, 2020 ）。アポトーシスシナプスは、“eat-me”シグナル分子としても知られるホスファチジルセリンを発現し、ミルク脂肪球-EGF因子8（MFG-E8）またはTAM受容体を通じてミクログリアの除去を誘導します（Nonaka, 2019 ）。シナプスは、ミクログリアのCR3（補体シグナル伝達）によって認識されるC1qで標識され、標的選択的な除去が可能である（Stevens, 2007 ;Schafer, 2012 ）。

ミクログリアとニューロンの相互作用

ミクログリアと神経シナプス、細胞体、軸索との直接的な相互作用、および関与する分子経路の概略図。Cserépet al. ( Cserép, 2021 ) を、クリエイティブ・コモンズ・アトリビューション・ライセンスに基づき改変して引用しました。

ソマ
ミクログリアのプロセスと神経細胞のソマとの相互作用は、研究の注目を集めています（Cserép, 2021 ）。研究によると、ミクログリアは神経変性、急性脳損傷、感染時に神経細胞を貪食することが示されています（Sierra, 2010 ;Fekete, 2018 ;Janda, 2018 ）。興味深いことに、ミクログリアとアストロサイトは、死にかけている神経細胞の異なる部分を貪食します。具体的には、ミクログリアは移動して細胞体と頂端樹状突起を貪食する一方、アストロサイトは小さな樹状突起のアポトーシス体（Damisah, 2020 ）を貪食します。

死にかけているニューロンのミクログリアによる食作用のタイムラプス画像

生きたマウスにおける死滅する神経細胞のミクログリアによる食作用のタイムラプス画像。ミクログリアは緑色（Cx3cr1-GFP）、核は紫色（DAPI）で表示されています。死滅する神経細胞の核は青い矢印で示されています。図は、Damisahet al. (Damisah, 2020 ) から、クリエイティブ・コモンズ・アトリビューション・ライセンスに基づき転載しました。

損傷を受けた神経細胞を特異的に貪食するためには、ミクログリアは神経細胞の健康状態を感知できる必要があります。 Cserép ら（2020、 2021）は、 ほとんどの神経細胞に存在する、ミクログリアの突起と神経細胞体との間に位置する特殊な接合部において、神経細胞の健康状態を評価する部位を提案しました。この接合部は「体細胞型プリン作動性接合部」と名付けられました。ミクログリア側では、これらの接合部は、その形成に必要不可欠なプリーナージ受容体P2Y12Rが豊富に存在しています。一方、神経細胞側では、これらの接合部は、分泌に役割を果たすことが知られているKv2.1クラスターに富み、ミトコンドリア、ミトコンドリア関連膜（MAM）、リソソーム関連膜タンパク質1（LAMP1）、および小胞性ヌクレオチド輸送体（vNUT）と関連しています。これらの接触の長さは、突起-神経突起接触の3倍長いです。これらの接合部は、神経細胞のミトコンドリア活性と神経細胞活性の両方と関連しています。急性脳損傷モデルでは、これらの相互作用の頻度が増加することが示されています。さらに、これらの相互作用をP2Y12受容体阻害により除去すると病理が進行し、これらの相互作用の神経保護作用が示唆されています。また、これらの体細胞接合部は発達中の脳でも観察され、P2Y12Rノックアウトでは皮質細胞構造の異常が観察されています（Cserép, 2022 ）。

多様な役割を持つ神経細胞ミトコンドリアは、細胞の状態を反映する指標となるだけでなく、ミクログリアが神経細胞の重要な機能に影響を与える可能性も示しています。これには、発火閾値、増殖、カルシウム恒常性、細胞運命決定、代謝などが含まれます（Hall, 2012 ;Rugarli, 2012 ;Chandel, 2014 ;Kasahara, 2014 ;Tepikin, 2018 ;Styr, 2019 ）。神経変性疾患における体細胞接合部の役割は未だ解明されていませんが、ミトコンドリア機能は多くの神経変性疾患で異常を示すことが知られており、これらの接合部がこれらの疾患において変化する可能性が示唆されています。

軸索
ミクログリアは、軸索と軸索初期セグメント（AIS）においても神経細胞と相互作用します。分泌因子の濃度勾配が軸索誘導の主な駆動因子である一方、ミクログリアもこのプロセスに役割を果たし、例えばガイドポストとして機能します（Squarzoni, 2014 ）。成体では、ミクログリアは過活動な神経軸索に向かって移動し、膜の再極化を促進します（Kato, 2016 ）。ミクログリアによる変性軸索の除去は神経細胞の再生をサポートし（Bechmann, 2001 ;Neumann, 2009 ）、ミクログリアは再髄鞘化プロセスにおいて再生促進作用を果たします（Lloyd, 2019 ）。ミクログリアとAISの相互作用は発達の早期から始まり、生涯にわたって継続し、種間で保存されています（Baalman, 2015 ）。さらに、ミクログリアは外傷性脳損傷後に拡散性損傷を受けた軸索と相互作用し（Lafrenaye, 2015 ）、そのAISとの相互作用は実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるAISの完全性の障害と関連しています（Clark, 2016 ）。

神経変性疾患において、ミクログリアと神経細胞の直接的な相互作用はどのように変化するのでしょうか？

アルツハイマー病（AD）
ADでは、ミクログリアは補体シグナル伝達（C1q、C3）を介したシナプス包囲と貪食作用を通じて神経変性に寄与します（Hong, 2016 ;Shi, 2017 ;Rajendran, 2018 ;Vogels, 2019 ）および骨髄細胞発現受容体2（TREM2）シグナル伝達（Fracassi, 2023 ）を介しています。興味深いことに、これらの直接的なミクログニア-神経細胞相互作用は、ミクログニア-アストロサイト相互作用を介して仲介されているようです。アストロサイト由来のAPOE4を除去すると、シナプスおよびタウ誘発性シナプス喪失に対するミクログリアの食作用が減少します（Wang, 2021 ）。Sokolovaら（Sokolova, 2024 ）は、‘bulbous’アストロサイトと呼ばれる独自の形態を有するアストロサイトの亜型を発見し、このアストロサイトはミクログリアのシナプス包囲に必要かつ十分なファゴサイトーシス調節因子MFG-E8を分泌することを示しました。Mfge8を特異的にアストロサイトから欠損させた場合、2つの異なるアルツハイマー病マウスモデルにおいてシナプス喪失とミクログニアのシナプス貪食が減少しました。

球状アストロサイト近傍におけるミクログリアシナプスの包囲

球状アストロサイト近傍におけるミクログリアシナプスの取り込み。興奮性シナプス後 Homer1（白）、CD68 リソソーム（赤）、アストロサイト（紫）、ミクログリア P2Y12（緑）の画像。Sokolovaet al. (Sokolova, 2024 ) から、クリエイティブ・コモンズ・アトリビューション・ライセンスに基づき転載。

ペリニューロナルネット（PNN）は、特定の神経細胞の細胞体と突起を囲む特殊な細胞外マトリックス（ECM）です。主にパルバアルブミン発現（PV+）の抑制性中間神経細胞を囲み、認知機能に重要な役割を果たしています（Reichelt, 2019 ）。PNNは、発達期の可塑性が高まる期間後にシナプスを安定化させることで、シナプス可塑性に重要な役割を果たしています。また、周囲の神経細胞に対する物理的なバリアとして保護作用を果たすとも考えられています。Crapserら（Crapser, 2020 ）は、ADマウスモデルおよびヒトのAD脳においてPNNsが減少することを示しました。このPNNsの減少は、PV+中間神経細胞の喪失に続きます。ミクログリアはPNNsの物質を貪食し、ミクログリアの減少はPNNsの喪失を防止します。PNNsは、タウとアミロイド凝集体から神経細胞を保護する作用が報告されています（Brückner, 1999 ;Miyata, 2007 ;Suttkus, 2016 ;Reichelt, 2019 ）。このミクログニア-神経細胞相互作用は、神経変性のもう一つの軸となる可能性があります。

vonSauckenら（von Saucken, 2020 ）は、プラークの蓄積前にミクログニアが形態学的変化を示し、アミロイドベータを含む神経細胞を優先的に認識することを発見しました。これらの直接的なミクログニア-神経細胞接触は、突起から細胞体、細胞体から細胞体、突起から神経突起への接触として測定されました。アミロイドβ負荷の高い領域では、ミクログリアによる神経突起の貪食がより活発です。TREM2は形態変化には必要ですが、アミロイド含有神経細胞の選択的関与や神経突起の貪食の差には必要ではありません。興味深いことに、パーキンソン病（PD）のMPTPマウスモデルでは、ミクログリアによる神経細胞の取り込みと貪食に先立って、細胞体間の接触が増加することが報告されています（Barcia, 2012 ）。これは、このプロセスがアミロイドベータモデルの一部である可能性を示唆しています。

Puigdellívolら（2021 ）は、アミロイドβ注射モデルとP301Sタウマウスモデルの両方で、ミクログリアの神経細胞貪食に役割があることを発見しました。ミクログリアのP2Y6受容体（P2Y6R）のノックアウトは、ミクログリアの神経細胞の貪食に必要であり、神経細胞の喪失と記憶障害の両方を防止します。

タウ病
同様に、タウ-P301SトランスジェニックADマウスモデルにおいて、ミクログリアはシナプスを貪食し、シナプス密度が低下します（Dejanovic, 2018 ）。C1qタグ付けは、後シナプス密度（PSD）におけるリン酸化タウの蓄積と相関し、C1q阻害抗体はミクログリアのシナプス貪食を減少させ、シナプス密度を増加させます。

細胞外タウに加え、ミクログニアはタウ凝集体を含む生存神経細胞を貪食します（Brelstaff, 2018 ）。ミクログニアによるMFG-E8の分泌は、細胞共培養系における凝集体含有神経細胞の貪食に必要ですが、タウ病変マウスモデルにおけるミクログニアのこれらの神経細胞への局在化には必要ではありません。さらに、FTDP-17およびピック型前頭側頭型認知症（FTD）患者のヒト脳抽出物ではMFG-E8のレベルが上昇していますが、C9orf72 FTD患者では上昇していません。

タウ凝集体を含むニューロンの包囲

5ヶ月齢のP301Sマウスにおいて、タウ凝集体を含む神経細胞（pFTAA、緑）がミクログリア（Iba-1、赤）によって取り込まれる様子。ヒト由来のP301S-タウ（HT7）は白色で示され、核（DAPI、青）も確認できる。共焦点Zスタック画像では、神経細胞（白色矢印で示された部分）がミクログリアによって完全に取り込まれていることが確認できる。図はBrelstaffら（Brelstaff, 2018 ）からクリエイティブ・コモンズ・ライセンス（表示）の下で再掲しました。

神経細胞膜に結合したCX3CL1とミクログリアのCX3CR1との直接的な相互作用は、炎症を抑制し、ミクログリアを監視状態に維持すると考えられています（Szepesi, 2018 ）。これを受けて、CX3CL1（Lee, 2014 ;Bemiller, 2018 ）またはCX3CR1（Bhaskar, 2010 ）のノックアウトマウスモデルでは、タウリンのリン酸化と神経炎症が促進されます。切断された可溶性リガンドCX3CL1はノックアウトを回復しません（Lee, 2014 ;Bemiller, 2018 ）、これはこれらの相互作用がジュクタクリン方式で起こっていることを示しています。これらの相互作用がどのコンパートメントで発生するかは現在不明です。しかし、体細胞のプリーナージック接合部は興味深いサイトとなる可能性があります。なぜなら、これらの相互作用の持続時間は神経突起におけるものよりも3倍以上長く、シグナル伝達が発生する機会が増えるためです。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）
TDP-43凝集体はALSの主要な特徴であり、FTD患者の約半数にTDP-43凝集体が認められます。ALSでは、ミクログリアにおける遺伝子発現の変化が神経細胞よりも先に起こります（Maniatis, 2019 ）。ミクログリアは反応性となり、ミクログリア増殖は患者の上運動神経細胞の臨床スコアと相関します（Brettschneider, 2012 ）。誘導型TDP-43ΔNLSマウスモデルを用いて、Xieら（Xie, 2024 ）は、疾患の早期段階で神経細胞の皮質過活動が増加することを示しました。この皮質過活動は、 棒状ミクログリアが現れ、ドキシサイクリン投与後3週目でピークに達し、その後減少します。棒状ミクログニアは樹状突起、特にピラミッド神経細胞の頂部樹状突起と密接に相互作用し、その軸に沿って整列し、興奮性シナプスを広く貪食します。TREM2のノックアウトは、非分枝型（棒状を含む）ミクログニアの割合を減少させ、神経細胞の過活動と運動障害を増加させ、生存率を低下させます。

家族性FTDとALSのモデルもミクログニアと神経細胞の相互作用を明らかにしています。GRN遺伝子変異によるプログランリン欠損は、遺伝性FTDの主な原因の一つです。Grn-/-マウスでは、年齢依存性のTDP-43タンパク質病変およびミクログリアの反応性が見られます（Lui, 2016 ;Zhang, 2020 ）。このモデルでは、ミクログリア依存性のシナプス剪定と神経変性が観察され、C1qおよび/またはC3の欠損により回復します（Lui, 2016 ;Zhang, 2020 ）。

C9orf72の反復拡張は、FTDとALSの遺伝的原因です。マウスにおけるC9orf72欠損は、ミクログリアを恒常性静止状態から炎症状態へ移行させます（Lall, 2021 ）。C9orf72-/-マウスでは、年齢依存的な皮質シナプス剪定と学習・記憶行動の障害が観察されます。ミクログリアに特異的にC9orf72を欠損させることで、増強されたシナプス剪定が再現されます。さらに、C9orf72欠損を有するアルツハイマー病マウスモデル（5XFAD/C9orf72-/-）でもシナプス剪定の増強が観察されますが、プラーク負荷は減少しています。

当社のチームは、ミクログリアとニューロンの相互作用および神経変性疾患に関するご質問、または治療効果研究に使用している神経変性疾患モデルに関する具体的な情報について、喜んでお答えいたします。

お問い合わせ

当社の神経変性疾患モデルについて詳しく見る

アルツハイマー病モデル

ALSモデル

パーキンソン病モデル

よくある質問

神経変性疾患の文脈において、ミクログリアと神経細胞体との相互作用に量的変化が観察されていますか？

マルチプレックス免疫蛍光法でミクログニアとニューロンの直接的な相互作用を測定することはできますか？

ミクログリアと神経細胞体との相互作用はどのように定量化されていますか？

Biospective は、動物モデルにおいてミクログニアとニューロンの相互作用を観察しましたか？

参考文献

キーワード

関連コンテンツ

神経炎症に関する最新情報と、神経変性疾患の動物モデルにおける治療薬の評価に関するベストプラクティス。

詳細情報

ご興味のあることをお知らせください。当社のチームが喜んでご相談いたします！

Eメール（[email protected]）でお問い合わせいただくか、下記のフォームにご記入の上、送信してください。

お名前*
Eメール*
電話番号*
ご所属（会社/大学）*
メッセージ*

お客様のプライバシーは当社にとって重要です。当社は、「プライバシーに関するお知らせ」に記載されている通り、お客様のデータを保護します。

プライバシーポリシーに同意します。*

当サイトを機能させるために必要なクッキーを使用しています。また、お客様による当サイトの利用状況を測定して改善に役立てるため、またはマーケティング目的で、その他のクッキーも使用しています。すべてのクッキーを許可または拒否する選択が可能です。当社が使用するクッキーの詳細については、プライバシーポリシーをご覧ください。