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最后更新日期: 2025年2月06日
作者: Shafaq Zia and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述：

什么是线粒体功能障碍？

线粒体是双膜细胞器，通过产生三磷酸腺苷（ATP）在管理细胞代谢活动中发挥着核心作用，而三磷酸腺苷是驱动细胞功能的主要能量货币（Casanova，2023 ；Chen，2023）。线粒体内膜上有一系列蛋白质，它们通过氧化磷酸化作用（释放化学能并将其转化为ATP的过程）对电子传递和ATP合成至关重要。另一方面，线粒体外膜（OMM）对小分子具有渗透性，就像筛子一样，允许氧化磷酸化所需的代谢产物通过。除了作为能量工厂，这些高度活跃的细胞器还参与其他重要功能，如调节钙离子平衡、表观遗传信号、代谢信号和程序性细胞死亡（Bhatti，2017 ；Collier，2023 ；Nyugen，2023）。

所有线粒体的起源都可以追溯到一个共同的祖先细胞器，因为线粒体不能从头形成（Shiota，2015 ；Roger，2017）。相反，它们存在于一个复杂的相互连接的系统内，通过分裂独立于细胞周期进行分裂，这一过程有助于增加能量产生，以应对不断增长的细胞能量需求。相反，线粒体融合允许两个较小的线粒体形成较大的线粒体，促进线粒体之间的资源和其他成分交换，以实现最佳功能。因此，要保持健康的线粒体数量，需要通过 线粒体自噬（一种选择性自噬）从线粒体网络中选择性地去除受损和功能失调的线粒体，标记、降解和回收功能失调的线粒体（Ashrafi，2013 ；Uoselis，2023）。

线粒体功能障碍的特征是线粒体功能受损，无法满足细胞能量需求，与多种神经退行性疾病（包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS））的发病机制有关（Beal，2000 ；Johri，2012 ；Norat，2020）。神经元对能量需求高，且依赖线粒体进行钙离子缓冲，因此特别容易受到线粒体功能受损的影响（Paß，2021 ；Henrich，2023）。

神经退行性疾病中，多种因素会导致线粒体功能障碍，包括：

  • 线粒体自噬减少或过度，导致线粒体数量不足
  • 由于电子传递链和ATP合成机制的缺陷，ATP生成所需的底物供应或运输中断
  • 活性氧（ROS）过量产生，加剧线粒体损伤并诱发过度线粒体自噬
  • 钙调节受损，导致细胞信号传导中断
线粒体功能障碍的常见机制

线粒体功能障碍在帕金森病的发病机理中起着核心而复杂的作用。示意图突出了线粒体功能障碍的常见机制，黑色箭头描绘了直接和间接的影响，例如蛋白质聚集、锌和钙失衡、ROS和mtDNA损伤。图片及说明摘自Prasuhn等人 （Prasuhn，2021） ，在 Creative Commons Attribution License下。

线粒体功能障碍与帕金森病多巴胺能神经元变性之间有何关系？

帕金森氏症中多巴胺能神经元的退化与线粒体功能障碍密切相关。由于这些神经元对能量需求极高，它们依赖于从树突到突触末梢的庞大而复杂的线粒体网络。线粒体氧化磷酸化是ATP生成的关键，在线粒体功能障碍时受损。然而，维持离子平衡、驱动突触活动和传递器回收需要持续供应ATP，这些过程支持多巴胺能神经元的功能和存活（Sheng，2017 ；Duarte，2023 ；Henrich，2023）。此外，线粒体在细胞内钙缓冲方面也发挥着重要作用，而钙缓冲对于轴突的正常功能至关重要（Walters，2023）。因此，上述线粒体功能的紊乱会对神经元健康产生不利影响，是导致帕金森病病理的关键因素。

PD的线粒体功能障碍会因α-突触核蛋白病理而进一步加剧，这是PD的特征（Geibl，2024）。例如，某些α-突触核蛋白会与线粒体外膜蛋白TOM20结合，阻止其与共受体TOM22相互作用，并损害线粒体蛋白的导入（Di Maio，2016）。α-突触核蛋白的过度表达还会导致线粒体通透性转换孔（mPTP）的开启，而mPTP是一种维持线粒体完整性的蛋白质通道（Parihar，2008 ；Ludtmann，2018）。通道开启会导致线粒体膜电位丧失、ATP生成减少、有害活性氧（ROS）释放以及细胞死亡。

线粒体质量控制蛋白编码基因的突变也与多巴胺能神经元的退化密切相关（de Castro，2011）。例如，帕金森症基因敲除小鼠的线粒体呼吸能力下降，而PINK1基因敲除小鼠的钙缓冲能力下降，线粒体膜电位受损（Palacino，2004 ；Akundi，2011）。溶酶体功能相关蛋白（如GBA1、LRRK2、VPS35）的基因突变也会导致神经元丢失。对DAT-Cre小鼠的研究表明，这些基因的功能缺失突变会破坏线粒体的动态平衡，导致类帕金森氏症神经变性（Tang，2015）。

α-突触核蛋白诱导帕金森病细胞功能障碍和死亡的示意图。

PD中的线粒体功能障碍因α-突触核蛋白病变而加剧。该图描述了α-突触核蛋白诱导细胞功能障碍和死亡的几种机制。图片摘自Henrich等人 （Henrich, 2023） ，在 Creative Commons Attribution License下。

是否有针对帕金森病线粒体功能障碍的治疗方法？

鉴于线粒体功能障碍与神经退行性疾病之间的密切联系，目前有多种治疗方法正在研究中，以减轻帕金森氏症中的线粒体损伤。这些策略包括：

线粒体吞噬增强剂
这些小分子可以直接激活关键的线粒体质量控制蛋白PINK1和Parkin，或抑制Parkin的拮抗剂泛素特异性蛋白酶USP30的功能。目前，研究人员正在研究一些线粒体自噬增强剂的治疗潜力，包括尿囊素A、烟酰胺核苷、秋水仙碱、番茄碱和亚精胺。在神经退行性疾病的临床前模型中，这些化合物已被证明可通过促进受损和功能失调的线粒体从受影响细胞中清除来增强线粒体自噬，从而改善突触和认知功能（Miller，2019 ；Kshirsagar，2021 ；Wang，2022）。此外，FDA批准的药物，如雷帕霉素和二甲双胍，也正在研究其增强线粒体自噬的潜力（Sarkar，2007）。雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路起作用，该通路是自噬的负调节剂。另一方面，二甲双胍激活AMPK信号通路，从而触发PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬（Bharath，2020）。

线粒体通透性转换孔（mPTP）抑制剂
mPTP的开启是神经退行性疾病中细胞死亡的关键驱动因素（Bauer，2020）。亲环蛋白D（CypD）是形成mPTP的最关键分子，在细胞死亡中充当调节蛋白。针对CypD活性的小分子抑制剂已成为一种有吸引力的治疗策略，可预防渗透性转变，缓解线粒体功能障碍，并减缓PD中的神经元丢失。目前正在临床前神经变性模型中研究一种CypD抑制剂——环孢菌素A（CsA）的治疗潜力（Samanta，2024）。

线粒体靶向抗氧化剂  
线粒体功能障碍是ROS的关键驱动因素。ROS过量会导致氧化应激增强、线粒体DNA受损、神经元能量代谢紊乱以及细胞活力降低。这些因素在神经退行性疾病的发展中起着关键作用（Andersen，2004 ；Szeto，2006 ；Dash，2024）。

为了对抗ROS的有害影响，科学家们正在开发线粒体靶向抗氧化剂，使其选择性地在功能失调的线粒体内积聚，从而从源头中和ROS，防止线粒体氧化损伤，恢复神经元的能量供应（Jin，2014 ；Apostolova，2015）。目前，一些线粒体靶向抗氧化剂 正在接受活性与治疗潜力方面的研究，其中包括：

  1. 甲磺酸米托醌（MitoQ）
    一种与三苯基膦结合的泛醌衍生物。MitoQ进入线粒体基质，清除自由基并降低其浓度（Duarte，2023）。

  2. 线粒体靶向维生素E（MitoVitE）
    维生素E的色醇部分与三苯基磷阳离子结合。它能够穿透脂质双层，在线粒体内积聚（Smith，1999）。

  3. 线粒体靶向Apocynin（MitoApocynin
    阿波辛的三苯基磷共轭衍生物。它能够抑制超氧自由基的产生，而超氧自由基是细胞氧化应激的主要原因（Ghosh，2016）。

基因疗法
线粒体质量控制蛋白编码基因PINK1和Parkin的功能丧失突变会导致线粒体自噬受损，无法充分清除功能失调的线粒体。因此，增强PINK1/Parkin通路的基因增强疗法有望增强线粒体自噬，缓解线粒体功能障碍（Quinn，2020）。

我们的团队非常乐意回答有关神经退行性疾病线粒体功能障碍的任何问题，或提供有关我们用于疗效研究的PD模型的具体信息。

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常见问题解答

线粒体功能障碍在帕金森病发病机制的早期还是晚期更为重要？

线粒体功能障碍是帕金森病（PD）的必要条件吗？ 

线粒体功能障碍有哪些类型？

什么是线粒体移植？它是否是缓解神经退行性疾病的可行策略？

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