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最終更新日: 2025年2月06日
著者: Shafaq Zia and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

この資料では、以下の内容について説明しています。

ミトコンドリア機能不全とは何でしょうか？

ミトコンドリアは二重膜小器官であり、細胞機能の原動力となる主要なエネルギー通貨であるアデノシン三リン酸（ATP）の生成を通じて、細胞の代謝活動を管理する中心的な役割を果たしています（Casanova, 2023;Chen, 2023）。ミトコンドリア内膜には、酸化リン酸化による電子伝達とATP合成に不可欠なタンパク質が多数存在しています。一方、ミトコンドリア外膜（OMM）は、小分子に対して透過性があり、酸化リン酸化に必要な代謝産物の通過を可能にするふるいの役割を果たしています。エネルギー工場としての役割以外にも、これらの非常に動的な細胞小器官は、カルシウム恒常性の調節、エピジェネティックシグナル伝達、代謝シグナル伝達、プログラム細胞死など、他の重要な機能にも関与しています（Bhatti, 2017;Collier, 2023;Nyugen, 2023）。

すべてのミトコンドリアの起源は、共通の祖先細胞小器官にまで遡ることができます。ミトコンドリアは新たに形成されることはないためです（Shiota, 2015;Roger, 2017）。代わりに、ミトコンドリアは複雑に相互接続されたシステム内に存在し、細胞分裂とは独立して分裂します。この分裂というプロセスは、細胞のエネルギー需要の高まりに応じてエネルギー生産量を増加させるのに役立ちます。逆に、ミトコンドリアの融合により、2つの小さなミトコンドリアが1つの大きなミトコンドリアを形成し、ミトコンドリア間の資源やその他の構成要素の交換を促進して、最適な機能を発揮します。したがって、ミトコンドリア集団を健康に保つには、選択的オートファジーの一種であるミトファジー によって、ミトコンドリアネットワークから損傷したミトコンドリアや機能不全のミトコンドリアを選択的に除去し、タグ付け、分解、リサイクルする必要があります（Ashrafi, 2013;Uoselis, 2023）。

ミトコンドリア機能障害は、ミトコンドリア機能の低下と細胞のエネルギー需要を満たせないことを特徴とし、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含むいくつかの神経変性疾患の病態に関与しています（Beal, 2000;Johri, 2012;Norat,2020）。神経細胞は、エネルギー需要が高く、カルシウム緩衝のためにミトコンドリアに依存しているため、ミトコンドリア機能の低下に対して特に脆弱です（Paß, 2021;Henrich, 2023）。

神経変性疾患におけるミトコンドリア機能不全には、以下のような複数の要因が寄与し、悪化させます。

  • 減少または過剰なミトファジーにより、ミトコンドリアの数が不十分になる
  • 電子伝達系およびATP合成装置の欠陥により、ATP生産に必要な基質の利用や輸送が妨げられる
  • 活性酸素（ROS）の過剰産生により、ミトコンドリアの損傷が増幅され、過剰なミトファジーが誘発される
  • カルシウムの調節障害により、細胞シグナル伝達が阻害される
ミトコンドリア機能障害の一般的なメカニズム

ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病の病態において中心的な、しかし複雑な役割を果たしています。模式図では、ミトコンドリア機能障害の一般的なメカニズムを強調し、黒い矢印で、タンパク質の凝集、亜鉛とカルシウムの不均衡、活性酸素種、ミトコンドリアDNAの損傷などの直接的および間接的な影響を示しています。図とキャプションは、Prasuhn et al. (Prasuhn, 2021 ) のクリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの許諾を得て複製したものです。

パーキンソン病におけるミトコンドリア機能障害とドーパミン神経細胞の変性との関係はどのようなものでしょうか？

パーキンソン病におけるドーパミン作動性ニューロンの変性は、ミトコンドリア機能障害と密接に関連しています。これらのニューロンは、非常に高いエネルギー要求があるため、樹状突起からシナプス末端まで広がる広大で複雑なミトコンドリアネットワークに依存しています。ミトコンドリアの酸化的リン酸化は、ATPの生成に不可欠ですが、ミトコンドリアの機能障害により、この酸化的リン酸化が損なわれます。しかし、シナプス活動や伝達物質のリサイクルを促進し、イオン恒常性を維持するためには、継続的なATP供給が必要です。これらのプロセスは、ドーパミン作動性ニューロンの機能と生存を支えています（Sheng, 2017;Duarte, 2023;Henrich, 2023）。さらに、ミトコンドリアは細胞内カルシウム緩衝にも重要な役割を果たしており、これは軸索の正常な機能に不可欠です（Walters, 2023）。したがって、前述のミトコンドリアのプロセスが妨げられると、神経細胞の健康に悪影響を及ぼし、パーキンソン病の病理の主な要因となります。

PDにおけるミトコンドリア機能不全は、PDの症状であるα-シヌクレイン病理によってさらに悪化します（Geibl, 2024）。 例えば、特定のα-シヌクレイン種は、ミトコンドリア外膜タンパク質TOM20と結合し、TOM20の共受容体であるTOM22との相互作用を妨げ、ミトコンドリアタンパク質の取り込みを阻害します（Di Maio, 2016）。また、α-シヌクレインの過剰発現は、ミトコンドリアの完全性を維持するタンパク質チャネルであるミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）の開口も引き起こします（Parihar, 2008;Ludtmann, 2018）。この開口により、ミトコンドリア膜電位の喪失、ATP産生の低下、有害な活性酸素種（ROS）の放出、細胞死が引き起こされます。

ミトコンドリアの品質管理タンパク質をコードする遺伝子における変異は、ドーパミン作動性ニューロンの変性とも強く関連しています（de Castro, 2011）。例えば、パーキンノックアウトマウスではミトコンドリアの呼吸能力が低下し、PINK1ノックアウトマウスではカルシウム緩衝能力の欠損とミトコンドリア膜電位の障害が起こります（Palacino, 2004;Akundi, 2011）。GBA1、LRRK2、VPS35などのライソゾーム機能関連タンパク質の遺伝子変異もまた、神経細胞の損失の一因となっています。DAT-Creマウスを用いた研究により、これらの遺伝子における機能喪失性変異がミトコンドリア動態を崩壊させ、パーキンソン病に似た神経変性を引き起こすことが明らかになっています（Tang, 2015）。

パーキンソン病におけるα-シヌクレインによる細胞機能障害と細胞死の概略図。

αシヌクレインの病理により、PDにおけるミトコンドリアの機能不全がさらに悪化します。この図は、αシヌクレインが引き起こす細胞機能不全と細胞死のいくつかのメカニズムを説明しています。図はHenrich et al. (Henrich, 2023) のCreative Commons Attribution Licenseの条件に従って複製されています。

パーキンソン病におけるミトコンドリア機能障害を標的とした治療法はありますか？

ミトコンドリア機能障害と神経変性との密接な関連性を踏まえ、現在、パーキンソン病におけるミトコンドリアの損傷を軽減するためのいくつかの治療アプローチが研究されています。これらの戦略には、以下のものが含まれます。

ミトファジーエンハンサー
これらは、重要なミトコンドリア品質管理タンパク質であるPINK1およびParkinを直接活性化するか、またはParkinの拮抗因子であるユビキチン特異的プロテアーゼUSP30の機能を阻害する小分子です。 現在、治療効果の可能性について研究が進められているミトファジー増強剤には、ウロリチンA、ニコチンアミドリボシド、アクチノニン、トマチジン、スペルミジンなどがあります。神経変性の前臨床モデルでは、これらの化合物が影響を受けた細胞から欠陥のあるミトコンドリアや機能不全のミトコンドリアの除去を促進することで、ミトファジーを強化することが示されており、その結果、シナプス機能や認知機能の改善につながります（Miller, 2019;Kshirsagar, 2021;Wang, 2022）。さらに、ラパマイシンやメトホルミンなどのFDA承認薬も、ミトファジーを強化する可能性があるとして研究が進められています（Sarkar, 2007）。ラパマイシンは、オートファジーの負の調節因子であるmTORシグナル伝達経路を阻害することで作用します。一方、メトホルミンはAMPKシグナル伝達経路を活性化し、PINK1/パーキン依存性ミトファジーを誘発します（Bharath, 2020）。

ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）阻害剤
mPTPの開口は、神経変性疾患における細胞死の主な要因です（Bauer, 2020）。 サイクロフィリンD（CypD）はmPTP形成に最も重要な分子であり、細胞死の調節タンパク質として作用します。 CypDの活性を標的とする低分子阻害剤は、透過性遷移を防止し、ミトコンドリアの機能障害を緩和し、パーキンソン病における神経細胞の損失を遅らせる魅力的な治療戦略として登場しました。神経変性の前臨床モデルにおいて治療効果の可能性が研究されているCypD阻害剤のひとつに、シクロスポリンA（CsA）があります（Samanta, 2024）。

ミトコンドリア標的抗酸化物質
ミトコンドリアの機能不全は活性酸素種の主な要因です。 活性酸素種の過剰産生は酸化ストレスの増大、ミトコンドリアDNAの損傷、神経細胞のエネルギー代謝の混乱、細胞生存率の低下につながります。 これらの要因は神経変性疾患の進行に重要な役割を果たしています（Andersen, 2004;Szeto, 2006;Dash, 2024）。

活性酸素の有害な影響に対抗するために、科学者たちはミトコンドリア標的抗酸化物質を開発しています。この抗酸化物質は、機能不全のミトコンドリア内に選択的に蓄積し、そこで活性酸素を発生源で中和し、ミトコンドリアの酸化損傷を防ぎ、神経細胞へのエネルギー供給を回復することができます（Jin, 2014;Apostolova, 2015）。現在、その活性と治療効果について研究されているミトコンドリア標的抗酸化物質には、

  1. メシル酸ミトキノン（MitoQ）
    ユビキノンにトリフェニルホスホニウムを結合させた誘導体です。MitoQはミトコンドリアマトリックスに入り、フリーラジカルを除去し、その濃度を低下させます（Duarte, 2023）。

  2. ミトコンドリア標的ビタミンE（MitoVitE）
    ビタミンEのクロマノール部分がトリフェニルホスホニウムカチオンと結合しています。脂質二重層を通り抜け、ミトコンドリア内に蓄積します（Smith, 1999）。

  3. ミトコンドリア標的型アポシニン（MitoApocynin）
    アポシニンのトリフェニルホスホニウム結合誘導体。細胞の酸化ストレスの主な原因であるスーパーオキシドラジカルの産生を阻害します（Ghosh, 2016）。

遺伝子治療
ミトコンドリア品質管理タンパク質PINK1およびParkinをコードする遺伝子における機能喪失変異は、ミトファジーの低下および機能不全ミトコンドリアの除去不足につながる可能性があります。 したがって、PINK1/Parkin経路を増強する遺伝子増強療法は、ミトファジーを強化し、ミトコンドリア機能不全を緩和する可能性を秘めています（Quinn, 2020）。

私たちのチームは、神経変性疾患におけるミトコンドリア機能障害に関するご質問や、治療効果の研究に使用しているパーキンソン病モデルに関する具体的な情報提供など、どのようなご質問にも喜んでお答えいたします。

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よくある質問

ミトコンドリアの機能不全は、パーキンソン病の早期または後期の病態形成においてより重要なのでしょうか？

パーキンソン病にはミトコンドリアの機能不全が必要なのでしょうか？

ミトコンドリア機能障害にはどのような種類がありますか？

ミトコンドリア移植とは何ですか？また、神経変性を軽減するための有効な戦略となり得るのでしょうか？

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