自噬与神经退行性疾病

自噬是一个复杂的多步骤过程。在哺乳动物细胞中，自噬分为五个连续步骤：启动、伸长、闭合和成熟、融合和降解（Yang，2010）。

这一过程是由调控蛋白检测到受损细胞器、蛋白质聚集或营养缺失而触发的。这些蛋白激活回收的信号通路，并在细胞碎片周围形成一种称为吞噬体的膜结构。吞噬泡逐渐拉长并成熟为双膜囊泡，即自噬体。自噬体随后与溶酶体融合，酶开始降解功能失调的细胞器和蛋白质，以合成新的分子。

自噬的核心分子机制由多种蛋白质组成，这些蛋白质负责调节自噬过程的各个阶段。(1) Beclin 1-PI3K复合物由Beclin-1、VPS34、VPS15和ATG14组成，是细胞自噬的核心调节器。它负责招募蛋白质形成吞噬泡。(2) ULK复合物由ULK1、FIP200、ATG13和ATG101组成，负责检测细胞压力并启动自噬体的形成。(3) ATG12-ATG5-ATG16L1复合物对于自噬体的闭合和伸长至关重要。(4) LC3结合系统将LC3-I转化为LC3-II，作为细胞碎片降解的标志。

越来越多的证据表明，自噬在神经退行性疾病中起着双重作用（Bar-Yosef，2019）。众所周知，强大的自噬作用可通过增强细胞内蛋白质聚集体的清除、调节细胞稳态以及受损细胞器的降解和回收，对神经退行性疾病起到保护作用。然而，在疾病进程的后期阶段，自噬的长期激活会通过过度降解重要的细胞成分而加剧神经元损伤，并促进细胞死亡。因此，将自噬作为治疗靶点需要仔细考虑疾病阶段（Rudnick，2017）。

虽然LC3-II是自噬活动的宝贵指标，但它并不能保证溶酶体的降解，仅凭它还不足以准确量化自噬。一些神经退行性疾病与自噬增强有关，但溶酶体活性降低。这会影响对不必要蛋白质和受损细胞器的降解，使研究人员无法通过LC3免疫印迹法（Mizushima，2007）全面了解自噬过程。

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α-突触核蛋白：一种 突触前神经元蛋白 ，在遗传学和神经病理学上与帕金森病（PD）有关。

阿尔茨海默氏症：一种渐进性神经退行性疾病，表现为认知能力下降、记忆力减退和行为改变。它与大脑中淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累、大脑皮层和皮层下区域神经元和突触的丢失有关。

淀 粉样蛋白（Aβ）：一种 由淀粉样前体蛋白（APP）衍生的肽 ，可聚集形成斑块。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）：又称 卢伽雷氏症，是最常见的运动神经元疾病，会影响上下运动神经元。这种致命的神经肌肉疾病的特点是运动、说话、进食和呼吸所需的肌肉逐渐无力。

自噬：源自 希腊语，意为“自我吞噬”，由比利时生物化学家克里斯蒂安·德·杜夫（Christian de Duve）提出，用于描述细胞内溶酶体降解过程，以清除和回收细胞碎片。

电子显微镜（EM）：一种 利用电子束以纳米级分辨率观察结构成像的技术 。

亨廷顿氏病（HD）：一种 进行性神经退行性疾病 ，表现为认知能力下降、记忆力减退、行为和运动能力改变。HTT基因突变是导致该病的主要原因。

边缘系统 ：大脑中负责情绪、行为、动机和记忆的复杂结构网络 。

溶酶体 ：真核细胞中的一种 膜结合性降解细胞器 ，负责消化脂质、蛋白质和其他大分子。

Microglia： 存在于大脑和脊髓中的神经胶质细胞类型之一。Microglia 细胞约占大脑细胞总数的10-15%，是中枢神经系统的主要免疫细胞。这些细胞对于维持体内平衡、清除细胞碎片以及提供大脑内的关键支持功能至关重要。

髓磷 脂 ：磷 脂和蛋白质的混合物 ，形成同心包裹结构，包裹轴突。其主要功能是绝缘轴突，提高电信号传输的速度和效率。

神经变性：一种 导致神经元丢失的复杂、多因素过程 。

帕金森氏病（PD）：一种 神经退行性疾病 ，其特征是 ( a) 与运动相关的（运动）症状，包括静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳，与黑质多巴胺能神经元的丧失有关；以及 (b) 非运动症状，包括焦虑、抑郁、冷漠、幻觉、便秘、体位性低血压、睡眠障碍、嗅觉减退/丧失和认知障碍。

错误折叠的蛋白质：蛋白质 由氨基酸线性链组成，必须折叠成功能性三维结构。当这些链无法正确折叠时，产生的蛋白质就会呈现异常形状。这些蛋白质通常不溶于水，并会破坏正常的细胞过程。错误折叠的蛋白质的积累与多种神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、亨廷顿氏症（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

蛋白质聚集 ：细胞内或细胞周围聚集的错折叠蛋白质团块 ，就像一团团纠结的线球 。

蛋白酶体：一种负责分解受损或不需要的细胞蛋白质的蛋白质复合体。

转录活性反应 43 kDa DNA结合蛋白（TDP-43）：一种 高度保守的核RNA/DNA结合蛋白 ，由TARDBP基因编码，参与RNA加工的调控。

Tau：一种 在维持大脑神经元稳定性和功能方面发挥关键作用的蛋白质 。它主要存在于神经元中，可稳定微管，而微管是细胞骨架的一部分。微管对于维持细胞形状、实现细胞内运输和促进细胞分裂至关重要。在各种神经退行性疾病中，tau的超磷酸化现象非常明显，异常磷酸化分子会导致tau从微管上脱离。这些分离的tau蛋白会聚集形成不溶性纤维，即神经纤维缠结。受tau聚集影响的疾病称为tau病，包括阿尔茨海默氏症、进行性核上性麻痹（PSP）、额颞叶痴呆（FTD）和皮质基底变性（CBD）。