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最近更新: 2025年1月20日
作者: Shafaq Zia and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

什么是自噬?

自噬是一种溶酶体降解过程,可分解细胞碎片,包括错误折叠的蛋白质和受损的细胞器,并回收其成分用于合成新分子(Gómez-Virgilio,2022)。线粒体自噬,也称为线粒体自噬,是一种特殊的自噬形式,它选择性地降解受损和功能失调的线粒体,以维持能量平衡(Uoselis,2023 ;Wang,2023)。

在功能失调或受损的线粒体中,线粒体内膜去极化,导致受损线粒体外膜上PINK1(PTEN诱导的激酶1)的积累(Jin,2012 ;Narendra,2012Pickrell,2015)。PINK1 充当分子传感器,招募并激活 E3 泛素连接酶 Parkin,后者对线粒体外膜(OMM)的多个蛋白质进行泛素化,从而启动线粒体自噬并标记受损线粒体(Chan,2011 ;Yoshii,2011)。这些被标记的线粒体随后被双层膜自噬体囊泡包裹,并被运送到溶酶体进行降解(Youle,2011 ;Jin,2012 ;Pickrell,2015)。

线粒体自噬通过生物合成支持新的健康线粒体的生成,并确保满足细胞能量需求,从而在线粒体质量控制中发挥重要作用。线粒体分裂和融合与线粒体自噬协同作用,形成功能性线粒体群;线粒体分裂通过将受损部分分割成较小的子线粒体,使其标记为定向降解,从而隔离受损部分;而线粒体融合则通过使线粒体能够相互弥补缺陷并维持细胞能量产生,从而优化线粒体功能(Twig,2008 ;Ashrafi,2013)。

为了对线粒体自噬进行体内和体外监测和定量,科学家们经常使用多种技术组合。这些技术包括电子显微镜(EM),用于高分辨率可视化吞噬线粒体的自噬体;pH敏感荧光报告基因,例如线粒体靶向Keima(mt-Keima),用于检测溶酶体内的线粒体;以及用于测量线粒体自噬相关蛋白水平的蛋白质印迹法(Zhu,2011 ;Williams,2017 ;Jung,2019)。

当线粒体内膜去极化时,PINK1会积聚在线粒体外膜上。这种蛋白质就像一个分子传感器,能够招募并激活Parkin,启动线粒体自噬并标记受损的线粒体。被标记的线粒体会被双层膜自噬体囊泡包裹,并被运送到溶酶体进行降解。

PD患者受损的线粒体自噬与多巴胺能神经元变性之间有何关系?

受损的线粒体吞噬作用与帕金森病的病因有关。遗传学研究显示,关键线粒体吞噬蛋白PINK1和Parkin的功能丧失突变可诱发路易体病变,并导致常染色体隐性遗传的早发性帕金森病。在所有家族性早发性PD病例中,多达50%是由帕金基因引起的(Kitada,1998Lücking,2000 ;Valente,2004 ;Gandhi,2006 ;Samaranch,2010)。

PINK1和Parkin蛋白是线粒体分裂的调节因子,这一过程对于分离受损线粒体碎片以供线粒体自噬机制处理至关重要(Buhlman,2014 ;Ge,2020)。这些蛋白质的突变会导致异常大和功能失调的线粒体积聚,从而促进多巴胺能神经元内α-突触核蛋白的聚集,这是PD的显著特征(Srinivasan,2021)。此外,PINK1和Parkin的缺失会降低α-突触核蛋白的溶解度,从而促进其在多巴胺能神经元内的聚集(Lonskaya,2013)。同时,α-突触核蛋白的突变形式(如A53T)会导致多巴胺能神经元中的泛素-蛋白酶体途径(UPS)失效,加剧α-突触核蛋白的聚集(McKinnon,2020)。

众所周知,线粒体功能障碍也会导致帕金森氏症中多巴胺能神经元的选择性变性,由于多巴胺能神经元具有较大的轴突树、起搏活动和调节多巴胺释放的钙泵,因此对代谢的需求特别高(Arduíno,2011 ;Rademacher,2024)。当PD中的线粒体吞噬受损时,会导致多巴胺能神经元中结构和功能异常的线粒体堆积。这些线粒体由于电子泄漏产生的超氧化物而产生大量活性氧(ROS),ATP生成减少或几乎不产生,导致钙离子过量,并激活细胞凋亡通路——所有这些都会导致中脑多巴胺能神经元的退化和丧失(Liu,2018 ;Zampese,2020)。

对帕金森病患者进行死后脑组织分析,证实了线粒体自噬功能衰竭在帕金森病病理学中的作用。这些失败包括黑质致密部复合体I功能障碍、线粒体DNA(mtDNA)的年龄依赖性积累增加、线粒体蛋白的表达失调以及这些蛋白的氧化损伤增加(Mizuno,1989Bender,2006 ;Grünewald,2016 ;Giannoccaro,2017)。这些发现强调了线粒体吞噬在PD发病机理中的作用,并强调了其作为PD相关神经退行性疾病治疗靶标的潜力。

线粒体功能障碍及其后果的示意图。

线粒体功能障碍通过一系列机制导致帕金森病的发生和发展。信息图表中的向上箭头表示增加,向下箭头表示减少。图表和说明根据知识共享署名许可协议,转载自Millichap等人(Millichap,2021)。

针对线粒体自噬的治疗手段是否在帕金森氏病模型中显示出疗效?

PINK1/Parkin介导的线粒体自噬的失败与PD中多巴胺能神经元的选择性退化和死亡有关(Ge,2020)。因此,对PINK1/Parkin介导的线粒体自噬进行药理调控已成为一种有吸引力的策略,可用于开发旨在减轻PD中多巴胺能神经元损失的疾病改良疗法。

最近对帕金森病小鼠模型的研究凸显了PINK1/Parkin线粒体自噬激活剂的治疗潜力。例如,Zhao等人(Zhao,2024)在最新研究中证实,使用巴马汀(PAL)治疗可改善运动功能,减少MPTP诱导的小鼠多巴胺能神经元的损失。帕尔马汀通过增强线粒体自噬和抑制NLRP3炎症小体的激活来减少多巴胺能神经元的损失,NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物,可驱动炎症信号传导。同样, Chen等人(Chen,2022)报告说,右美托咪定通过上调关键线粒体自噬蛋白的表达来保护MPTP诱导的小鼠的多巴胺能神经元,从而增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬。

然而,来自小鼠和果蝇模型以及原代神经元培养的证据表明,PINK1和Parkin功能的丧失并不总是导致细胞内功能失调的线粒体积累(Goldberg,2003 ;Narendra,2011 ;Ge,2020)。这些发现表明存在替代性的线粒体自噬途径,可以弥补PINK1/Parkin的缺陷。阐明这些补偿性通路如何以及何时被激活,将有助于我们了解多巴胺能神经元在帕金森病中与其他细胞群相比的独特脆弱性。

我们的团队非常乐意回答有关神经退行性疾病中吞噬作用的问题,或提供有关我们用于疗效研究的帕金森病模型的具体信息。

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常见问题解答

线粒体网络碎片化为何对线粒体自噬效率至关重要?


哪些蛋白质组成了线粒体吞噬机制?


吞噬作用与氧化应激之间有什么关系?


在PINK1和Parkin受损的情况下,还存在哪些替代的线粒体吞噬途径?


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关键词


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