TNF-α 및 신경퇴행성 질환에서의 아스트로사이트

종양괴사인자-알파(TNF-α)는 염증과 면역 반응에서 주요 역할을 하는 신호 전달 단백질(사이토카인)이다. 주로 활성화된 대식세포와 림프구에 의해 생성되지만 다음 세포들에서도 분비될 수 있다:

• T 세포 및 B 세포
• 비만세포
• 내피세포
• 호중구
• 심장 및 골격근 세포
• 섬유아세포
• 골아세포
• 자연살해(NK) 세포

TNF-α는 먼저 더 큰 막 결합 단백질(막 관통 TNF; tmTNF, 233 아미노산, ~26 kDa)로 생성됩니다. ADAM17(TACE라고도 함)이라는 효소가 tmTNF를 더 작은 용해성 형태(sTNF, 157 아미노산, ~17 kDa)로 절단합니다. 두 형태 모두 활성 상태이며 TNFR1과 TNFR2라는 두 수용체에 결합합니다. 막 결합형은 주로 국소적인 세포 간 통신에서 작용하며 종종 TNFR2를 통해 신호를 전달하는 반면, 용해형은 조직 전체로 퍼져 TNFR1을 더 강력하게 활성화합니다. 다만 두 형태 모두 두 수용체 모두를 활성화할 수 있습니다(Bastos, 2024).

TNF-α는 선천적 면역과 적응 면역을 모두 조정하며 숙주 방어에 필수적이다. 이는 혈관과 면역 세포를 활성화시켜 감염 또는 손상 부위로 백혈구를 모집하는 접착 분자와 케모카인을 증가시킨다. TNF 신호 전달을 차단하면 이러한 방어 기능이 약화되어 중증 감염 위험이 증가합니다. TNF-α는 두 가지 수용체인 TNFR1과 TNFR2를 통해 세포 생존과 염증을 촉진하거나, 조절 체크포인트가 실패할 경우 프로그램된 세포 사멸(아포토시스 또는 네크로토시스)을 유발할 수 있습니다. 면역 방어 외에도 TNF-α는 조직 복구와 면역 균형 유지(예: 치유 과정 중 조절 T세포 지원)를 돕습니다. 그러나 TNF-α가 만성적으로 상승하거나 조절되지 않을 경우 전신 염증을 유발하고 염증성 질환에 기여합니다(van Loo, 2023 ; McCulloch, 2024 ).

TNF-α는 주요 질환 범주 전반에 걸쳐 관여합니다:

• 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환과 같은 자가면역 및 염증성 질환에서 TNF-α는 핵심 유발 인자이며, 이를 차단하는 것이 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다(Jang, 2021 ; Veerasubramanian, 2024 )
• 감염성 질환에서는 항-TNF 치료가 중증 감염, 특히 잠복 결핵의 재활성화 에 대한 취약성을 증가시킵니다(Alıravcı, 2025 ).
• 심장대사 질환에서 TNF에 의한 염증은 죽상경화증과 인슐린 저항성에 기여하여 TNF 활성과 심장 질환 및 제2형 당뇨병을 연결합니다(Bensussen, 2023 ; Ajoolabady, 2024 ).
• 암에서는 TNF가 종양 미세환경을 형성하고 진행성 암에서 발생하는 소모 증후군인 암 관련 악액질을 유발합니다(Koh, 2025 ).
• 골격 및 결합 조직 질환에서 TNF는 골 흡수와 파골 세포 형성을 촉진하여 관절 및 뼈 파괴에 기여합니다 (Yang, 2025 ).
• 신경계에서 비정상적인 TNF 신호 전달은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 신경 염증 및 퇴행에 기여합니다 (Jung, 2019 ).

TNF-α 길항제는 TNF-α가 수용체에 결합하여 염증을 유발하지 못하도록 차단하는 약물입니다. 대부분은 생물학적 제제(공학적으로 제작된 항체 또는 수용체 융합 단백질)입니다:

• 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙은 완전 IgG1 단일클론항체입니다 . 이들은 TNF-α를 중화시킬 뿐만 아니라 항체의존적 세포독성(ADCC/CDC)이나 tmTNF를 통한 "역신호 전달"을 통해 TNF 발현 세포를 파괴할 수 있습니다.
• 세르톨리주맙-페골은 Fc 부위가 제거된 PEG화 Fab' 단편입니다. 주로 TNF-α를 중화하며 완전 항체보다 조직 침투성이 우수합니다.
• 에타너셉트는 가짜 수용체 역할을 하는 용해성 TNFR2(p75)-IgG1 Fc 융합단백질입니다 . 항체와 달리 주로 TNF-α를 중화시키면서 TNF 발현 세포를 사멸시키지 않아 약동학 및 효능이 다릅니다.
• 오조랄리주맙과 같은 신약은 면역원성 감소, 비용 절감, 장기적 안전성 및 효능 개선을 목표로 개발 중이며, 특히 기존 항-TNF 치료에 반응하지 않는 환자군에서 효과가 기대된다(Mitoma, 2018; Bastos, 2024).

TNF-α를 표적으로 한 임상시험은 설득력 있는 전임상 증거에도 불구하고 혼재된 결과를 보였으며, 이는 주로 약리학적 및 전환적 장벽에 기인한다:

• 혈뇌장벽(BBB) 전달이 제한적이며, 대부분의 생물학적 TNF 억제제는 인간 BBB를 의미 있게 통과하지 못해 중추신경계(CNS) 표적 작용을 제한하고, 성상세포-미세아교세포 신호 전달 부위에서의 약물 노출은 종종 불충분하다(Zahedipour, 2022 ).
• 경로 선택성은 매우 중요합니다. 비선택적 전신적 TNF 차단은 보호적 TNFR2 신호전달을 억제할 수 있으며, 취약한 환자에서 중추신경계 염증성 사건 및 탈수초화와 연관되어 위험-이익을 복잡하게 만듭니다(Kunchok, 2020 ).
• 질병의 이질성과 시기가 중요하며, MS, AD, PD, ALS에 따라신호가 다르며, sTNF 대 tmTNF의 단계별 역할이 있으며, 농축 전략은 여전히 충분히 활용되지 못하고 있습니다.
• 임상시험 설계에는 종종 바이오마커가 부족하고, 표적 결합을 확인하기 위한 약력학적 CSF 종말점 또는 신경염증 영상의 사용이 제한적입니다 (Duggan, 2025 ).

따라서 향후 진전은 BBB 투과성, 수용체 특이적 조절제 개발과 이를 후기 단계의 바이오마커 기반 임상시험에서 검증하는 데 달려 있으며, 이는 기전적 작용과 임상적으로 의미 있는 결과를 연계해야 합니다.

환자에서 TNF-α 활성을 평가하는 데는 서로 보완적인 여러 방법이 있으며, 각각 다른 통찰력을 제공합니다:

• 생체액. 혈장/혈청 및 뇌척수액(CSF) 내 TNF-α는 검증된 초고감도 면역분석법(예: SIMOA, 디지털 ELISA, MSD 전기화학발광법)으로 정량화할 수 있습니다. 다중 패널은 또한 sTNF 수용체(sTNFR1/2)를 측정하는데, 이는 더 안정적이며 때로는 AD에서 TNF-α보다 예후 지표로 더 우수한 성능을 보입니다(Hu, 2021 ; Duggan, 2025 ).
• 기능적 면역 분석법. 생체 외 Toll-like-receptor(TLR) 자극 단핵구 TNF-α 생성(세포 내 유세포 분석)은 자극에 대한 TNF 생성 능력을 표준화된 방식으로 측정하며 수면 및 스트레스 교란에 민감하게 반응합니다(Irwin, 2023 ).
• 영상 검사. TNF 표적 PET/SPECT 추적자(예: 방사성 표지 에타너셉트/세르톨리주맙)는 개발 중이며 염증성 질환에 사용되지만, 일상적인 신경퇴행성 질환 모니터링을 위한 중추신경계(CNS) 검증된 TNF 특이적 PET은 존재하지 않으며, 뇌의 신경염증 영상은 현재 비-TNF 특이적 표적에 의존하고 있다(Lee, 2019 ; Zhou, 2021 ).

동물 모델에서 TNF-α를 연구할 때의 주요 어려움은 이 물질이 질병 변화를 유발한다는 것을 입증하고, 해당 모델이 인간 환자에서 관찰되는 것과 동일한 수용체 특이적·상황 의존적 반응을 재현하도록 하는 것이다. 설명된 ALS, AD, PD 및 MS 모델은 치료법으로의 전환을 위한 세 가지 중요한 요건을 충족하므로 특히 유용하다:

• 기전적 충실성: 모델은 아스트로사이트의 TNF-α가 단순히 존재한다는 사실뿐만 아니라, 신경세포나 회로에 직접적인 유해 효과를 유발함을 보여야 합니다. 즉, 실제 작용 기전을 포착해야 합니다.
• 수용체 선택성: 모델은 TNFR1(손상 효과)과 TNFR2(보호 효과)의 상반된 두 효과를 구분할 수 있어야 합니다. TNF를 광범위하게 차단하면 질병이 악화될 수 있는 반면, 올바른 수용체를 표적화하면 도움이 될 수 있으므로 이는 필수적입니다.
• 생체표지자 및 시스템 수준 관련성: 모델은 환자에서도 추적 가능한 측정 가능한 신호(GFAP, 시냅스 기능, 재수초화 등)를 생성해야 한다. 이를 통해 동물 실험 결과를 임상 데이터와 직접 비교할 수 있다.

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알파-시누클레인: 파킨슨병(PD)과 유전적 및 신경병리학적으로 연관된 시냅스 전 신경 단백질.

알츠하이머병:  인지 기능 저하, 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 뇌 내 아밀로이드 베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질 및 피질하 영역의 뉴런 및 시냅스 손실과 관련이 있습니다.

아밀로이드 베타(Aβ):  아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있습니다.

아밀로이드 전구체 단백질(APP): 신경 세포 시냅스에서 고도로 발현되는 막 단백질입니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS): 루게릭병으로도 알려진, 가장 흔한 형태의 운동 뉴런 질환으로 상부 및 하부 운동 뉴런에 영향을 미칩니다. 이 치명적인 신경근 질환은 움직임, 말하기, 먹기, 호흡에 필요한 근육의 점진적인 약화를 특징으로 합니다.

성상 세포증: 뇌 손상이나 질병에 대한 반응으로, 신경교 세포의 일종인 성상 세포의 증식과 비대를 말하며, 신경 퇴행성 질환에서 흔히 관찰됩니다.

생체표지자: 생물학적 상태나 조건을 측정 가능한 지표로나타낸 것 . 생체표지자는 의학 및 연구 분야에서 질병의 존재, 진행, 중증도를 감지하거나 모니터링하고 치료 효과를 평가하는 데 자주 사용됩니다.

혈뇌장벽(BBB) 투과성: BBB는 순환계와 뇌 사이에 위치한 선택적 반투과성 내피세포층이다. 이 층은 혈액 내 유해하거나 불필요한 물질로부터 뇌를 보호하는 장벽을 형성한다. BBB 투과성 증가는 신경계 질환 및 외상성 손상으로 인해 발생할 수 있으며, 가돌리늄 스캔으로 관찰될 수 있다. 증가된 BBB 투과성은 다발성 경화증 병변 형성의 핵심 요인으로, 면역 세포가 뇌로 침투하여 염증을 유발하게 합니다.

뇌척수액(CSF): 뇌실과 뇌척수액 공간에 존재하는 혈장의 초여과액입니다.

쿠프리존: 옥살산 비스(사이클로헥실리덴 히드라지드) [C 14 H 22 N 4 O 2 ]; 구리 킬레이트제.

탈수초화: 축삭을 둘러싼 수초막에 손상을 일으키는 파괴적 과정. 중추신경계에서 수초막은 뇌, 척수 및 시신경의 신경을 보호한다. 이 수초막이 손상되면 신경의 전기적 자극 전달 능력이 느려지거나 심지어 중단된다.

도파민성 뉴런: 운동 기능, 보상 처리, 행동 및 기분에 관여하는 신경전달물질인 도파민을 생성 및 분비하는 뉴런. 이 뉴런들은 주로 흑질(substantia nigra)이라는 뇌 영역에서 생성된다.

ELISA (효소결합면역흡착분석법): 관심 대상 리간드(예: 단백질)에 대한 항체를 사용하여 액체 시료 내 리간드의 존재를 검출하는 일반적으로 사용되는 분석 생화학 검사법.

실험적 자가면역 뇌척수염(EAE): 미엘린 유래 항원에 특이적인 CD4+ T 세포에 의해 유발되는 다발성 경화증(MS)의 자가면역 매개 모델로, 중추신경계(CNS)의 염증, 탈수초화, 축삭 손상 및 신경퇴화로 인한 마비가 특징이다.

융합형 육종 단백질(FUS): 16번 염색체에 위치한 FUS 유전자에 의해 암호화되는 DNA/RNA 결합단백질로 , RNA 대사, DNA 복구 및 가족성 ALS와 관련이 있습니다.

경도인지장애(MCI): 기억력, 사고력, 추리 능력 등 인지 기능의 저하로, 정상적인 노화 관련 저하를 넘어서는 수준이지만 일상생활이나 독립적 기능 수행에 심각한 지장을 줄 정도는 아닌 상태. MCI 환자는 치매, 특히 알츠하이머병 발병 위험이 증가한다.

미세아교세포: 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포 유형 중하나입니다 . 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 차지하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로 기능합니다. 이 세포들은 항상성 유지, 세포 잔해 제거, 뇌 내 중요한 지원 기능 제공에 필수적입니다.

운동 뉴런: 근육에 신호를 전달하여 운동을 가능하게 하는 신경 세포.

다발성 경화증(MS): 중추신경계(CNS)에서 가장 흔한 탈수초성 질환입니다. MS는 T 세포, B 세포, 미세아교세포 및 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환으로, 염증, 탈수초화, 축삭 손상 및 신경퇴행을 특징으로 합니다.

신경 퇴행: 뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다인성적인 과정.

신경염증: 중추신경계(CNS) 내 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 성상세포의 활성화를 수반합니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

파킨슨병(PD): 흑질의 도파민 신경세포 손실과 관련된 (a) 휴식성 진전, 운동감속, 강직, 자세 불안정 등 운동 관련(운동) 증상; (b) 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각감퇴/후각상실, 인지 장애 등 비운동 증상.

사전 형성 섬유소(PFF): 특정 조건에서 배양하여 응집된 변형 섬유소를 생성하는재조합 단량체 단백질(예: 알파-시누클레인).

단백질병(Proteinopathies): 단백질 구조 이상 질환 또는 단백질 변형 질환이라고도 하며, 특정 단백질이 구조적으로 비정상화되어 독성을 띠거나 정상 기능을 상실하는 질환군을 의미한다.

양전자 방출 단층 촬영(PET): 의료 진단 및 연구에 사용되는 비침습적 영상 기법으로, 체내 대사 및 분자 과정을 시각화하고 측정합니다. PET 스캔은 소량의 방사성 추적자를 주입하는 과정을 포함합니다. 추적자 방출은 PET 스캐너 검출기에 의해 수집되며, 이를 통해 체내 추적자 분포의 상세한 3차원 영상이 생성됩니다. PET 스캔은 종종 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)과 결합되어 대사/분자 정보와 해부학적 정보를 모두 제공함으로써 진단 및 치료 계획의 정확성을 높입니다.

반응성 성상 세포: 중추 신경계의 병리학적 상태에 대한 반응으로 "반응성 성상 세포 증식"의 일환으로 여러 가능한 분자 상태 중 하나를 채택하는 성상 세포를 포괄하는 용어.

반응성 소교세포: 특정 상태에 반응하거나 대응하는 소교세포. 이 명칭은 Paolicelli 등( Paolicelli, 2022 )이 권장하지 않는 용어인 "활성화된" 미세아교세포를 대체하기 위해 제안한 것으로, 미세아교세포가 건강 및 질병 상태에서 다양한 "반응 상태"를 가질 수 있음을 강조합니다.

재수초화: 중추 신경계(CNS)에서 원래의 수초가 손상되거나 소실된 후 축삭 주위에 새로운 수초막이 형성되는 과정. 이 과정은 효율적인 신경 기능을 회복하고 축삭을 추가적인 퇴화로부터 보호하는 데 매우 중요합니다. 재수초화는 OPC의 활성화 및 손상 부위로의 이동, 그리고 활성화된 OPC가 성숙한 올리고도교세포로 분화하여 새로운 수초막을 형성하기 위해 돌기를 확장하는 과정을 포함합니다.

시모아(Simoa, SIngle MOlecule Array): 체액 생체표지자 측정을 위한 민감한 디지털 면역분석 플랫폼.

단일광자방출컴퓨터단층촬영(SPECT): 체내 방사성 추적자의 분포에 대한 3차원 정보를 제공하는 핵의학 영상 기법. PET 스캔과 유사하게, SPECT는 체내 대사 및 분자 과정을 시각화하고 측정하기 위해 의료 진단 및 연구에 사용되는 비침습적 영상 기법이다. SPECT 스캔은 소량의 주사된 방사성 추적자를 사용하며, 일반적으로 사용되는 추적자로는 테크네튬-99m, 요오드-123, 탈륨-201 등이 있습니다. 추적자 방출은 SPECT 스캐너 검출기에 의해 수집되며, 이를 통해 체내 추적자 분포에 대한 상세한 3차원 이미지를 생성합니다.

슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1):  21번 염색체에 위치한 SOD1 유전자에 의해 암호화되는 효소로 , 세포 사멸 및 가족성 ALS와 관련이 있습니다.

타우: 뇌 신경세포의 안정성과 기능 유지에 핵심적인 역할을 하는 단백질입니다. 주로 신경세포에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포 형태 유지, 세포 내 수송 가능화, 세포 분열 촉진에 필수적입니다. 다양한 신경퇴행성 질환에서 타우의 과인산화가 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들은 미세소관으로부터 타우의 이탈을 초래합니다. 이탈된 타우 단백질들은 응집하여 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)으로 알려진 불용성 섬유를 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환을 타우병증이라고 하며, 알츠하이머병, 진행성 상핵성 마비, 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴행 등이 포함됩니다.

43 kDa의 트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43): RNA 처리 조절에 관여하는 TARDBP 유전자에 의해 암호화되는 고도로 보존된 핵 RNA/DNA 결합 단백질입니다.

전사체학: 세포의 '전사체', 즉 유전자 발현 수준의 집합을 측정하는기술로 , 벌크(즉, 개체군 수준) 또는 단일 세포/단일 핵 RNA 시퀀싱 등이 있습니다.

종양 괴사 인자 알파(TNF-α): 중추 신경계(CNS)의 미세 아교세포를 포함한 면역 세포에 의해 생성되는 전염증성 사이토카인입니다. 면역 반응, 염증 및 세포 사멸을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. TNF-α 수치의 상승은 신경 퇴행성 질환을 비롯한 다양한 질병과 관련이 있으며, 신경 염증 및 신경 퇴행에 기여합니다.