신경 퇴행성 질환의 TNF-α & 미세 아교 세포
미세아교세포에서 종양괴사인자-알파(TNF-α)의 기능과 신경퇴행의 진행에 대한 기여에 대한 개요.
중추신경계(CNS)에서 TNF-α의 역할은 무엇입니까?
종양 괴사 인자-알파(TNF-α)는 염증과 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 전염증성 사이토카인입니다. 중추신경계(CNS)에서 TNF-α는 이중 기능을 가지고 있는데, 건강한 상태에서는 긍정적인 역할을 하지만, 질병 상태에서 조절이 잘못되면 잠재적으로 해를 끼칠 수 있습니다. 항상성 조건 하에서, TNF-α는 신경 가소성, 수초화, 조직 복구를 지원합니다. 그러나, 그 수치가 높아지면, 흥분독성, 만성 염증, 혈액-뇌 장벽(BBB)의 파괴와 같은 해로운 영향을 초래할 수 있습니다. TNF-α는 수용성 형태와 막 횡단 형태로 존재하며, 두 가지 주요 수용체를 통해 작용합니다. TNF 수용체 타입-1(TNFR1)과 TNF 수용체 타입-2(TNFR2). 그것의 발현은 다양한 전사 인자, 특히 활성화된 B 세포의 핵 인자 kappa-light-chain-enhancer(NF-κB)에 의해 엄격하게 조절됩니다. 활성화되면, NF-κB는 TNF-α 생산을 촉진할 뿐만 아니라, IL-6 및 IL-1β와 같은 다른 전염증성 사이토카인의 발현을 유발합니다. TNF-α와 NF-κB 사이의 이러한 상호작용은 긍정적인 피드백 고리를 만들어, 염증 반응을 증폭시키고 면역 반응을 지속시킵니다(Gonzalez Caldito, 2023).
중추신경계의 상주 면역세포인 미세아교세포는 신경염증 동안 TNF-α의 주요 공급원입니다. 비록 성상교세포도 그 방출에 기여할 수 있지만 말입니다(Olmos, 2014). 신경퇴행성 질환에서, 미세아교세포의 반응성은 미세아교세포 노화 및 노화 관련 분비 표현형(SASP)과 같은 다른 상태와 함께 TNF-α 및 기타 전염증성 사이토카인의 생산 증가를 초래하여 만성 염증 환경을 유지합니다. 인터페론 감마(IFN-γ)와 같은 염증성 사이토카인은 미세아교세포를 자극하여 TNF-α를 방출하게 함으로써 염증을 악화시킬 수 있습니다. 이러한 지속적인 염증 반응은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 근위축성 측삭경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 질환의 진행을 가속화합니다.
TNF-α를 표적으로 하는 치료 전략은 중추신경계 자가면역질환 치료에 잠재력을 보여주고 있으며, 신경퇴행성 질환의 신경병리학적 특징을 수정하는 방법을 제공할 수 있습니다(Torres-Acosta, 2020; Gonzalez Caldito, 2023). 그러나 항TNF-α 치료는 염증을 줄일 수 있지만, 그 효과는 복잡하고 때로는 다발성 경화증(MS)과 같은 상태를 악화시키는 등 의도하지 않은 결과를 초래할 수 있습니다(Fresegna, 2020). 이러한 부작용은 상황에 따라 전염성 염증과 보호 효과를 모두 가질 수 있는 TNF-α와 그 수용체의 이중 역할 때문일 가능성이 있습니다. 또한, 특히 질병 진행의 초기 단계와 후기 단계에서 TNF-α의 시간적 조절을 연구하면, TNF-α 조절의 타이밍이 치료 결과에 어떤 영향을 미치는지에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다(Guidotti, 2021). 따라서, 치료 전략을 개선하기 위해서는 중추신경계에서 TNF-α의 역할에 대한 보다 철저한 이해와 이러한 치료법의 안전성과 효과에 대한 추가 연구가 필요합니다.
가용성 TNF-α가 TNFR1에 결합하면, NF-κB를 활성화하는 신호 전달 캐스케이드(표시되지 않음)가 시작됩니다. 핵에서 NF-κB는 IL-6, IL-1β, TNF-α 자체를 포함한 전염성 사이토카인의 전사를 유도합니다. 사이토카인의 증가는 TNF-α가 NF-κB의 활동을 증가시키고, 이는 다시 TNF-α의 생산을 촉진하는 긍정적인 피드백 루프를 통해 면역 반응을 증폭시킵니다. TNF-α 수치가 증가하면 조직 손상, 흥분 독성 및 기타 유해한 영향을 초래할 수 있습니다. 신경 퇴행성 질환과 같이 조절이 제대로 되지 않는 경우, 이 루프는 만성 염증을 지속시킵니다.
TNF-α는 AD, PD, ALS와 같은 신경 퇴행성 질환과 어떤 관련이 있습니까?
알츠하이머병(AD)
알츠하이머병은 점진적인 인지 기능 저하, 기억력 장애, 아밀로이드 베타(Aβ) 플라크와 타우 신경섬유 엉킴의 축적을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환입니다. 염증성 사이토카인이 알츠하이머병의 병태 생리학에서 중추적인 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 알츠하이머병 환자의 혈액과 뇌척수액(CSF)에서 TNF-α, IL-1β, IL-6의 수치가 높게 검출되었습니다(Brosseron, 2014). 그러나 일부 연구에서는 질병 단계의 차이로 인해 상반되는 결과를 보고하기도 했습니다. 이러한 불일치에도 불구하고, TNF-α와 같은 사이토카인은 AD가 진행됨에 따라 증가하는 경향이 있지만, 그 수준이 너무 낮아 신뢰할 수 있는 바이오마커로 사용하기에는 부족합니다. 사이토카인 수준과 질병 진행 사이의 정확한 관계는 현재 진행 중인 연구 분야입니다. 일부 연구에 따르면 사이토카인 수준이 높아지면 AD 발병 위험이 증가할 수 있으며, 사이토카인과 각 사이토카인의 수용체 사이의 비율은 개별 사이토카인 수준보다 더 정확한 진단 마커를 제공할 수 있다고 합니다(Brosseron, 2014).
미세아교세포 기능 장애는 알츠하이머병 발병의 또 다른 중요한 요인입니다. Aβ 축적 모델에서, 노화된 미세아교세포는 식세포 작용의 장애와 TNF-α 및 IL-1β를 포함한 염증성 사이토카인의 발현 증가를 보입니다(Hickman, 2008). 이 기능 장애는 Aβ 플라크의 축적이 미세아교세포를 활성화시켜 TNF-α를 방출하는 피드백 루프를 유발합니다. 이 사이토카인 방출은 신경염을 증폭시키고 신경 손상을 가속화합니다. 지속적인 사이토카인 방출은 더 많은 신경 퇴행을 촉진하고, 이는 다시 염증 반응을 악화시켜 Aβ 침착을 증가시킵니다. 미세아교세포가 Aβ 플라크를 효과적으로 제거하지 못하면 독성 응집체가 축적됩니다. 이 플라크 축적, 미세아교세포 반응성, TNF-α 방출, 그리고 신경세포 손상의 주기는 신경퇴행성 과정을 지속시켜, 알츠하이머병의 진행을 가속화합니다(Hickman, 2008).
AD에서 TNF-α 억제제의 치료 가능성을 조사하는 임상 시험은 혼합된 결과를 낳았습니다. 소규모 공개 연구에서 TNF-α 억제제인 에타너셉트를 척수 주사 경로로 투여했을 때 인지 및 행동 개선을 보인다는 유망한 결과가 나왔습니다(Tobinick, 2008). 그러나 동일한 치료를 말초로 투여했을 때는 이러한 영역에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았습니다(Butchart, 2015). 그러나, 수용성 TNF-α를 선택적으로 표적으로 하는 TNF-α 억제제인 XPro1595에 대한 1b상 시험에서 알츠하이머병에 대한 유망한 결과가 나타났습니다(NCT03943264). 수용성 형태의 TNF-α에 초점을 맞춘 이 새로운 접근법은 알츠하이머병과 관련된 염증 반응을 조절하는 보다 표적화되고 효과적인 방법을 제공할 수 있습니다.
알츠하이머병(AD)에서 Aβ 플라크와 타우 탱글이 미세아교세포를 활성화시켜 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인을 방출하는 긍정적인 피드백 루프를 제안했습니다. 이 방출은 신경염증과 신경퇴화를 증폭시키는 한편, 손상된 미세아교세포의 제거가 어려워지면 독성 단백질의 축적이 증가하여 사이클이 더욱 악화되고 AD 진행이 가속화됩니다.
파킨슨병(PD)
PD는 진행성 신경 퇴행성 질환으로, 흑질 소구체(SNpc)의 도파민성 신경세포가 소실되어 떨림, 경직, 운동지연과 같은 운동 증상을 유발합니다. 이러한 특징적인 운동 증상 외에도, PD는 인지 기능 저하, 수면 장애, 우울증 등 다양한 비운동 증상과도 관련이 있습니다.
만성 신경염증은 파킨슨병의 병태생리학에서 핵심적인 요소로 확인되었습니다. 파킨슨병 환자의 SN에 대한 사후 분석 결과, 미세아교세포의 반응성과 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인의 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 이 사이토카인은 파킨슨병 환자의 혈청에서도 발견됩니다(Collins, 2012). TNFR1은 인간 SNpc의 도파민성 뉴런에서 발현되며, 이는 TNF-α가 질병 과정에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 또한, PD의 동물 모델에서 혈청과 뇌척수액(CSF) 모두에서 TNF-α 발현이 증가하는 것으로 나타났습니다(Collins, 2012).
또한, 전염성 사이토카인을 암호화하는 유전자를 조절하는 전사 인자 NF-κB의 활성화가 파킨슨병 환자에서 증가하여, 이 질병과 염증 경로를 더욱 밀접하게 연결합니다(Mogi, 2007).연구에 따르면 만성적으로 반응하는 미세아교세포는 TNF-α와 같은 높은 수준의 전염증성 사이토카인을 방출하는데, 이로 인해 도파민성 뉴런이 손상될 뿐만 아니라, 피드백 루프가 지속되어 PD에서 미세아교세포 반응성, 신경염증, 신경퇴행이 더욱 심화됩니다(Collins, 2012).
동물 모델에 대한 연구에 따르면, TNF-α를 차단하면 파킨슨병의 신경 퇴행을 상당히 완화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, TNF-α 합성 억제제인 탈리도마이드를 투여하면 MPTP에 의한 도파민 고갈을 막을 수 있고, TNF-α 결핍 생쥐의 경우, 선조체 도파민 손실과 사망률이 현저하게 감소하는 것으로 나타났습니다(Ferger, 2004). 또한, TNF-α 차단제인 XENP345를 사용하면 PD의 쥐 모델에서 도파민성 뉴런의 사멸을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다(McCoy, 2006). 이러한 연구 결과는 TNF-α를 표적으로 삼는 것이 염증 과정을 조절하고 PD의 질병 진행을 늦추는 유망한 치료 방법이 될 수 있음을 시사합니다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)
ALS는 주로 운동 뉴런을 표적으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환으로, 근육 약화, 말하기와 삼키기 어려움, 그리고 궁극적으로 경련과 마비로 이어집니다. 이러한 핵심 특징 외에도, 신경 염증은 질병의 진행에 중요한 역할을 합니다. ALS 환자의 혈장과 혈청, 그리고 질병의 동물 모델에서 높은 수준의 TNF-α가 검출되었습니다(Olmos, 2014; Vu, 2017). 또한, NF-κB의 상향 조절은 ALS 환자 모두의 척수 미세아교세포와 ALS 연구를 위해 흔히 사용되는 모델인 SOD1(superoxide dismutase 1) 유전자 변형 마우스 모델에서 관찰되었습니다(Frakes, 2014). 이러한 연구 결과는 TNF-α가 ALS 병태 생리학에 관여한다는 것을 뒷받침합니다.
ALS에서 TNF-α의 역할을 더 잘 이해하기 위해, 특히 SOD1 유전자 변형 마우스 모델에서 유전자 결손 연구가 수행되었습니다. 이 연구에서는 TNF-α의 유전자 결손 후 수명이나 운동 신경 변성에 큰 영향을 미치지 않는다는 사실이 밝혀졌습니다(Gowing, 2006). 이 결과는 TNF-α가 ALS에서 나타나는 염증 과정에 기여할 수 있지만, 특히 SOD1 돌연변이의 맥락에서 운동 신경 세포의 퇴화에 직접적인 영향을 미치지는 않을 수 있음을 시사합니다.
반면, 탈리도마이드와 레날리도마이드 같은 TNF-α 억제제를 이용한 연구에서는 유망한 결과가 나타났습니다. SOD1 유전자 변형 생쥐에서 이러한 억제제는 운동 능력을 향상시키고 운동 신경 세포의 사멸을 감소시켰습니다(Kiaei, 2006). 이 결과는 TNF-α를 표적으로 하는 것이 ALS에 대한 실행 가능한 치료적 접근법이 될 수 있음을 시사합니다. 그러나 ALS 환자에서 탈리도마이드의 사용을 조사한 2상 임상 시험에서는 이러한 유망한 결과가 재현되지 않았습니다. 탈리도마이드는 매일 투여해도 유익한 효과를 나타내지 못했고, 몇 가지 부작용이 나타났습니다(Stommel, 2009).
이러한 혼합된 결과는 치료 시기에 기인할 수 있는데, TNF-α 억제제의 효과는 ALS 진행 단계에 따라 달라질 수 있기 때문에, ALS에서 TNF-α의 복잡한 역할을 더 잘 이해하고 치료 전략을 개선하기 위한 더 많은 연구가 필요함을 강조합니다(Guidotti, 2021). TNF-α 억제가 여전히 잠재적인 치료 방법으로 남아 있지만, ALS에서 이 염증 경로를 표적으로 삼는 가장 효과적인 방법을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필수적입니다.
결론적으로, TNF-α는 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병과 같은 질병 전반에 걸쳐서 신경염증과 신경퇴화에 중심적인 역할을 합니다. 그 기저 메커니즘의 차이에도 불구하고, TNF-α에 의해 유발되는 염증 과정은 질병 진행의 공통적인 요인으로 보입니다. TNF-α를 표적으로 하는 치료법이 전임상 모델에서 가능성을 보여주고 있지만, 임상 결과는 일관성이 없기 때문에 TNF-α의 역할에 대한 더 깊은 이해가 필요하다는 것을 강조하고 있습니다. 향후 연구는 TNF-α 신호를 조절하는 표적 치료를 개선하는 데 초점을 맞춰야 하며, 잠재적으로 이러한 신경 퇴행성 질환의 진행을 늦추거나 중단시키는 치료법을 제공할 수 있을 것입니다.
TNF-α 조절이 신경 퇴행성 질환을 늦추거나 예방할 수 있다는 증거는 무엇입니까?
신경염증을 유발하는 데 중요한 역할을 하는 TNF-α는 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병을 포함한 많은 신경 퇴행성 질환의 진행에 핵심적인 역할을 합니다. 중추신경계에서 TNF-α가 만성적으로 상승하면 신경세포가 손상되고 독성 단백질이 축적되어 질병의 진행에 기여하게 됩니다. 따라서 TNF-α 조절은 이러한 질병의 진행을 늦추거나 심지어 중단하는 유망한 전략으로 부상하고 있습니다.
다양한 자가면역질환과 염증성 질환의 치료에 성공한 항TNF-알파 치료제는 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적 가능성으로 주목받고 있습니다(Gonzalez Caldito, 2023). 류마티스성 관절염 및 기타 말초 염증성 질환과 같은 질환의 치료에 널리 사용되는 에타너셉트(엔브렐®) 및 인플릭시맙(레미케이드®)과 같은 약물은 BBB 침투가 원활하지 않아 중추신경계 질환에 대한 효과가 제한적입니다(Decourt, 2017). 아달리무맙(Humira®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®)을 포함한 다른 TNF-α 억제제들도 중추신경계에 접근하는 데 비슷한 어려움을 겪습니다.
중추신경계 질환에서 TNF-α 억제에 대한 이 도전은 감염과 탈수초성 질환에 대한 민감성 증가와 같은 심각한 부작용의 위험으로 인해 더욱 복잡해집니다(Kemanetzoglou, 2017). 예를 들어, MS에서 레너셉트와 같은 치료법은 질병의 결과를 악화시켰습니다(Maguire, 2021). 신경 보호와 염증에 있어서 TNF-α의 이중 역할은 보다 선택적인 표적화의 필요성을 강조합니다. TNFR1과 TNFR2에 대한 연구는 TNFR1을 선택적으로 표적화하는 것이 TNFR2를 보존하면서 MS를 치료하는 데 있어 보다 안전하고 효과적인 접근법을 제공할 수 있다는 점을 강조했습니다(Fresegna, 2020).
이러한 한계에 대응하여, CNS 사용을 위해 TNFR1을 표적으로 하는 선택적 TNF-α 억제제인 아트로사브(atrosab)와 아트로시맙(atrosimab)의 개발은 실험적 자가면역뇌척수염(EAE)과 같은 신경염증의 전임상 모델에서 유망한 결과를 보여 주었습니다(Richter, 2021). 마찬가지로, 수용성 TNF-α를 선택적으로 억제하는 TNF-α 억제제인 XPro1595에 대한 1b상 시험에서 알츠하이머병에 대한 유망한 결과가 나타났습니다(NCT03943264). 이러한 치료법은 보다 표적화된 접근 방식을 제공하여 신경 퇴행성 질환의 안전성과 효능을 개선하는 것을 목표로 합니다.
전임상 연구 결과는 고무적이지만, 이러한 선택적 TNF-α 차단제의 안전성과 효과를 확인하기 위해서는 추가적인 임상 시험이 필요합니다. 이러한 연구는 이러한 치료법이 신경 퇴행성 질환 환자에게 혜택을 제공할 수 있는지 여부를 결정하는 데 매우 중요합니다. 연구가 계속됨에 따라, 중추신경계에 맞춘 TNF-α 치료법의 개발은 신경퇴행을 늦추거나 예방하고, 환자의 예후를 개선하며, 신경염증 치료 분야를 발전시키는 중요한 접근법을 제공할 수 있습니다(Decourt, 2017; Hampel, 2020; Zahedipour, 2022).
저희 팀은 미세아교세포에서 TNF-α의 기능과 신경퇴행성 질환에 대한 기여에 관한 질문에 기꺼이 답변해 드리고, 치료 효능 연구를 위해 사용하는 AD, ALS, PD 모델에 관한 구체적인 정보를 제공해 드릴 수 있습니다.
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