미토콘드리아 기능 장애와 미세아교세포 및 별아교세포

네, 미토콘드리아 기능 장애는 신경퇴행성 질환의 초기 단계에서 조기에 탐지될 수 있습니다. 초기 지표에는 미토콘드리아 분열, 산화 스트레스 증가, 활성산소종(ROS)의 과도한 생성 등이 포함됩니다. 또한 미토콘드리아 유래 손상 관련 분자 신호(DAMPs)의 방출은 미세아교세포와 별아교세포를 중심으로 한 염증 반응을 유발할 수 있습니다. 이 글리아 세포에 의한 염증은 질환 진행에 기여합니다. 이러한 초기 미토콘드리아 및 염증 변화를 탐지하는 것은 조기 진단에 유용한 생물학적 지표로 작용할 수 있으며, 치료적 개입을 위한 중요한 시간을 제공할 수 있습니다(Swerdlow, 2014).

미토콘드리아 치료법은 신경퇴행성 질환의 미래에 매우 유망합니다. 현재 진행 중인 연구는 미토콘드리아 표적 항산화제 개발, 미토콘드리아 생체에너지 및 동역학 조절 등 여러 핵심 전략에 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 접근 방식은 질병 진행을 완화하는 데 잠재력을 보여주고 있습니다. 그러나 특히 혈액-뇌 장벽(BBB)의 제한적 특성으로 인해 중추신경계(CNS)에 이러한 치료법을 효과적으로 전달하는 데 주요 도전 과제가 남아 있습니다. 또한, AD, PD, ALS와 같은 질환에서 미토콘드리아 기능 장애가 다르게 나타나는 만큼, 치료법은 이에 맞게 맞춤형으로 개발되어야 합니다. 미래 방향으로는 유전체학, 바이오마커, 영상 진단, 표적 치료제를 통합한 정밀 의학 접근법이 임상 결과를 개선하는 데 기여할 수 있을 것입니다 (Obrador, 2020). 최종적으로 미토콘드리아 치료법은 단백질 응집, 염증, 기타 질병 경로를 표적으로 하는 개입과 함께 다각적인 치료 전략의 핵심 구성요소가 될 수 있습니다(Nunes, 2012; Dionísio, 2015).

신경퇴행성 질환을 대상으로 한 미토콘드리아 표적 치료제의 개발은 여러 가지 도전 과제에 직면해 있습니다. 주요 장애물 중 하나는 치료제가 혈액-뇌 장벽(BBB)을 효과적으로 통과해 영향을 받은 뇌 부위에 도달할 수 있도록 보장하는 것입니다. 또한, 비표적 효과와 잠재적 독성을 신중하게 관리해야 합니다. 미토콘드리아 표적 약물은 정상적인 미토콘드리아 기능을 유지하면서 의도하지 않은 세포적 영향을 피하도록 특별히 설계되어야 합니다. 또 다른 주요 과제는 다양한 신경퇴행성 질환에서 미토콘드리아 기능 장애의 이질성으로, 치료 효과를 개선하기 위해 질환 특이적 치료 접근법의 개발이 필요합니다.

미토콘드리아 기능 장애는 알츠하이머 병(AD), 파킨슨 병(PD), 루게릭 병(ALS)을 넘어 다양한 신경퇴행성 질환과 연관되어 있습니다. 타우병증(tauopathies)에 속하는 진행성 초핵성 마비(PSP)와 피질기저부 퇴화(CBD), 그리고 헌팅턴 병(HD) 역시 미토콘드리아 이상을 나타냅니다(Esteras, 2017; Joshi, 2019). 예를 들어, 전두측두엽 치매(FTD)와 관련된 MAPT 유전자 변이를 가진 환자로부터 유도된 iPSC 유래 신경세포는 미토콘드리아 생체에너지 대사 장애, OXPHOS를 통한 ATP 생산 감소, 미토콘드리아 막 전위 상승, ROS 수준 증가를 보여, 결국 산화 스트레스와 신경세포 사멸로 이어집니다(Esteras, 2017). 특정 메커니즘은 다를 수 있지만, 이러한 질환의 많은 경우 미토콘드리아 기능 장애, 생체 에너지 대사 장애, 산화 스트레스 등 공통된 미토콘드리아 병리학적 특징을 공유합니다. 이러한 공통점을 인식하는 것은 다양한 신경퇴행성 질환에서 미토콘드리아 기능 장애를 표적으로 하는 광범위한 치료법 개발에 기여할 수 있습니다.

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알파-시누클레인: 파킨슨병(PD)과 유전적 및 신경병리학적으로 연관된 전신경말단 신경세포 단백질.

알츠하이머 병: 인지 기능 저하, 기억 상실, 행동 변화로 특징지어지는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 뇌 내 아밀로이드-베타 플라크와 타우 엉킴의 축적, 대뇌 피질과 피질 하부 영역에서의 신경세포 및 시냅스 손실과 연관되어 있습니다.

아밀로이드-베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래한 펩타이드로, 플라크를 형성하기 위해 응집될 수 있습니다.

근위축성 측삭경화증(ALS): 루 게릭병으로도 알려진 이 질환은 운동 신경 세포 질환의 가장 흔한 형태로 상부 및 하부 운동 신경 세포를 침범합니다. 이 치명적인 신경근육 질환은 움직임, 말하기, 먹기, 숨쉬기 등에 필요한 근육의 점진적인 약화로 특징지어집니다.

인지 장애: 기억력, 사고력, 추론 능력 등 인지 기능의저하를 의미합니다 .

피질기저부 퇴화(CBD): 드문 신경퇴행성 질환으로 비전형적인 파킨슨 증후군으로 나타납니다. CBD는 대뇌 피질과 기저핵을 침범합니다. CBD는 유사한 증상 때문에 PSP로 오진되는 경우가 많습니다. PSP와 CBD는 모두 뇌에 타우 단백질의 비정상적 축적이 특징인 타우병으로 분류됩니다.

도파민 신경세포: 운동 기능, 보상 처리, 행동, 기분 등에 관여하는 신경전달물질인 도파민을 생성하고 분비하는신경세포입니다 . 이 신경세포는 뇌의 흑질(substantia nigra)이라는 부위에서 주로 생성됩니다.

프리드리히 운동실조증(Friedreich's Ataxia): 보행 및 사지 운동실조, 언어 장애, 청력 손실, 척추 측만증, 떨림 등 신경학적 증상, 심근병증 및 당뇨병을 특징으로 하는 희귀한 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 주로 소아기나 청소년기에 발병하며, 소뇌, 뇌간, 척수를 주로 침범합니다.

전두측두엽 치매(FTD): 뇌의 전두엽과/또는 측두엽에 진행성 손상을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 그룹입니다. 이 손상은 성격, 행동, 언어 능력의 변화 등 다양한 증상을 유발합니다. FTD는 알츠하이머 병과 같은 다른 유형의 치매와 달리, 주로 젊은 연령층(일반적으로 45세에서 65세 사이)에서 발생하며, 기억력 상실보다는 사회적 행동, 실행 기능, 언어 능력의 초기 및 두드러진 변화가 특징입니다.fTD의 세 가지 주요 하위 유형은 행동 변이형 FTD(bvFTD), 비유창 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(svPPA)입니다.

헌팅턴 병(HD): 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 및 운동 변화로 특징지어지는 진행성 신경퇴행성질환입니다 . 이 질환은 HTT 유전자의 변이로 인해 발생합니다.

Lewy 체: 신경세포 내부에 축적되는 알파-시누클린의 큰 침전물입니다. 이 덩어리는 파킨슨병의 특징적인 소견입니다.

리소좀: 진핵세포 내막에 둘러싸인 분해소기관으로 , 지질, 단백질 및 기타 대분자의 분해에 관여합니다.

미세아교세포: 뇌와 척수에서 발견되는 신경교세포의한 유형입니다 . 뇌 전체 세포의 약 10-15%를 차지하는 미세아교세포는 중추 신경계의 주요 면역 세포로 기능합니다. 이 세포들은 뇌 내부의 균형 유지, 세포 잔여물 제거, 필수적인 지원 기능을 수행하는 데 필수적입니다.

이상 접힌 단백질: 단백질은 아미노산으로 구성된 선형 사슬로, 기능적인 3차원 구조로 접혀야 합니다. 이 사슬이 제대로 접히지 않을 경우, 생성된 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 용해되지 않으며, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 변형 단백질의 축적은 알츠하이머 병(AD), 파킨슨 병(PD), 헌팅턴 병(HD), 근위축성 측삭경화증(ALS) 등 여러 신경퇴행성 질환과 밀접하게 연관되어 있습니다.

미토파지: 미토콘드리아 오토파지라고도 불리는 이 과정은 손상되거나 기능이 상실된 미토콘드리아를 선택적으로 분해합니다.

운동 신경세포: 근육에 신호를 전달하여 운동을 조절하는신경세포입니다 .

다발성 경화증(MS): 중추 신경계(CNS)에서 가장 흔한 탈수초화질환입니다 . MS는 T 세포, B 세포, 미세아교세포, 대식세포가 관여하는 면역 매개 질환으로, 염증, 탈수초화, 축삭 손상, 신경퇴행이 특징입니다.

신경 퇴화: 신경 세포의 손실을 초래하는 복잡하고 다인자적인과정입니다 .

신경섬유 엉킴: 신경세포 내부에 비정상적으로 축적된 타우 단백질입니다. 건강한 신경세포에서 타우 단백질은 미세관 구조를 안정화시키는 역할을 하지만, 알츠하이머 병과 같은 특정 신경퇴행성 질환에서 타우 단백질이 과도하게 인산화되어 뭉쳐져 꼬인 실 모양의 구조인 엉킴을 형성합니다.

신경염증: 중추신경계(CNS) 내부의 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 별아교세포의 활성화로 특징지어집니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사산물, 자가면역 질환 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다.

신경근 접합부(NMJ): 운동 신경의 말단부와 근육 사이의 시냅스연결부 .

파킨슨병(PD): 신경퇴행성질환으로 다음과 같은 특징을 보입니다: (a) 운동 관련(운동) 증상: 휴식 시 떨림, 운동 느림, 근육 경직, 자세 불안정 등, 흑질의 도파민 신경세포 손실로 인해 발생하며; (b) 비운동 증상: 불안, 우울증, 무기력, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각 장애/후각 상실, 인지 기능 저하 등.

진행성 초핵성 마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP): 비전형적 파킨슨 증후군에 속하는 신경퇴행성 질환입니다. PSP의 전형적인 증상에는 보행, 균형, 안구 운동, 삼키기 장애가 포함됩니다. 이러한 운동 증상 외에도 행동 변화 및 실행 기능 장애와 같은 비운동 증상이 흔히 동반됩니다. PSP의 유병률은 10만 명당 1.4명에서 8.3명 사이로 추정됩니다(Ichikawa-Escamilla, 2024).

반응성 아스트로사이트: 중추신경계(CNS)의 병리적 상태에 반응하여 다양한 분자 상태 중 하나를 채택하는 아스트로사이트를지칭하는 총칭입니다 . Escartin 등( Escartin, 2021 )이 합의 성명서를 통해 정의했습니다.

반응성 미세아교세포: 특정 조건에 반응하거나 반응하는미세아교세포 . Paolicelli 등 (Paolicelli, 2022 )은 '활성화된' 미세아교세포라는 용어 대신 제안되었으며, 미세아교세포가 건강과 질병 상태에서 다양한 '반응 상태'를 가질 수 있음을 강조합니다.

Substantia Nigra: 중뇌에 위치한 도파민신경핵으로 , 기저핵 회로망의 일부로 운동 및 보상 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1): SOD1 유전자 에 의해编码되는 의효소로 , 21번 염색체에 위치하며 세포 사멸과 가족성 ALS와 연관되어 있습니다.

타우: 뇌 신경세포의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는단백질입니다 . 주로 신경세포에서 발견되며, 세포 골격의 일부인 미세관(microtubules)을 안정화시킵니다. 미세관은 세포 모양을 유지하고 세포 내 운반을 가능하게 하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과도한 인산화는 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되며, 비정상적으로 인산화된 분자들이 미세관으로부터 타우를 분리시킵니다. 이 분리된 타우 단백질은 용해되지 않는 섬유소인 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)을 형성할 수 있습니다. 타우 응집에 의해 영향을 받는 질환은 타우병(tauopathies)으로 분류되며, 알츠하이머 병, 진행성 초핵성 마비(PSP), 전두측두엽 치매(FTD), 피질기저부 퇴화(CBD) 등이 포함됩니다.

43kDa 전사 활성 반응 DNA 결합 단백질(TDP-43): TARDBP 유전자에 의해编码되는 고도로 보존된 핵 내 RNA/DNA 결합단백질로 , RNA 처리 조절에 관여합니다.

전사 인자(TFs): 특정 DNA 서열에 결합하여 DNA에서 RNA로의 전사 과정을 억제하거나 촉진함으로써 유전자 발현을 조절하는 단백질 그룹으로, 유전자를 '켜고' '끄는' 역할을 합니다.