Site Web PrécliniqueSite Web Clinique

Modèles transgéniques TDP-43

Nos modèles de souris ALS transgéniques TDP-43 présentent des agrégats cytoplasmiques, un dysfonctionnement moteur, une neurodégénérescence et des changements neuromusculaires.

Aperçu du modèle transgénique TDP-43

Les agrégats cytoplasmiques de TDP-43 (ou TDP43) sont une caractéristique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Il existe plusieurs modèles de souris transgéniques (Tg) de la SLA (ou de la maladie du motoneurone [MND]) présentant une pathologie TDP-43, mais chacun d'entre eux présente des forces et des faiblesses.

Chez Biospective, nous utilisons à la fois la version originale et la version modifiée du modèle de souris rNLS8 (ou ΔNLS ; delta NLS):  

  • Modèle de souris original ("Off Dox") : progression rapide (semaines)
  • Modèle de souris biospective ("Low Dox") : progression plus lente (mois)

Avantages significatifs de ces souris TDP-43:

  • Mauvaise localisation de TDP-43 dans le cytoplasme
  • Déficits moteurs
  • Neurodégénérescence et atrophie cérébrale régionale
  • Pathologie du cerveau, de la moelle épinière et de la jonction neuromusculaire

L'évolution temporelle du modèle est prévisible et les mesures sont hautement reproductibles.

Génération d'un modèle transgénique TDP-43

Les souris transgéniques doubles rNLS8 (NEFH-hTDP-43-ΔNLS) sont générées en accouplant des souris ayant le transgène NEFH-tTA avec des souris ayant le transgène tetO-hTDP-43-ΔNLS. Le modèle a été initialement développé et rapporté par Walker et al. (Acta. Neuropathol., 130 : 643-670, 2015 ; doi: 10.1007/s00401-015-1460-x). Il s'agit d'un modèle de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou de maladie du motoneurone (MND).  Elle peut également être utilisée comme modèle de démence frontotemporale (FTD) ou de dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD).

Ces souris TDP43 sont soumises à un régime Dox pendant la période de reproduction et la période initiale de vieillissement (généralement entre 5 et 12 semaines d'âge). Les souris passent ensuite d'un régime Dox à un régime standard (modèle "Off Dox") ou à un protocole alternatif développé par Biospective (modèle "Low Dox") pour permettre l'expression de la TDP43 humaine. Une caractéristique intéressante de ce modèle est que la récupération pathologique et fonctionnelle peut être obtenue en remettant les souris au régime Dox.

Nos mesures validées pour les souris transgéniques TDP-43

SLA - Graphique de variation du poids

En savoir plus sur la caractérisation de ce modèle et sur les mesures validées.

FAQs

Une modification de la maladie a-t-elle été démontrée dans le modèle transgénique TDP43?

Oui. Voici un bel exemple d'une petite molécule entraînant une modification de la maladie dans ce modèle de souris TDP43:
Young, P.R., DeDuck, K., Bedell, B.J. AIT-101 improves functional deficits in a human TDP-43 animal model of ALS. 22e réunion annuelle du Northeast ALS Consortium, 2023; doi:10.1002/mus.27969.


Qu'est-ce qu'un "signal de localisation nucléaire"?

Un signal de localisation nucléaire (NLS) est généralement un peptide court qui facilite le transport d'une protéine du cytoplasme vers le noyau d'une cellule. Une revue peut être consultée à l'adresse suivante doi: 10.1186/s12964-021-00741-y.


Quel est l'avantage du modèle de souris "Low Dox" de Biospective par rapport au modèle conventionnel?

Le modèle standard de souris rNLS8 (ou delta NLS) est un modèle de SLA à progression rapide. Bien que ce modèle soit très utile, nous avons constaté que la plupart de nos commanditaires souhaitaient un modèle moins sévère, à progression plus lente, afin d'augmenter la possibilité d'observer l'effet d'un médicament. Le modèle Low Dox présente un phénotype similaire au modèle standard, mais évolue sur une période plus longue.


Des agrégats de TDP43 phosphorylés sont-ils observés chez les souris TDP43?

Vue microscopique d'un échantillon de tissu coloré pour mettre en évidence la présence de la protéine TDP-43 phosphorylée (pTDP-43).

Oui. Nous avons développé d'excellents protocoles d'immunohistochimie (IHC) et d'immunofluorescence (IF) qui ont permis de mettre en évidence des agrégats "ponctuels" de p-TDP-43 (p409/410) dans le cytoplasme des neurones.

 

 

 


Quels types d'agents thérapeutiques Biospective a-t-elle évalués dans le modèle transgénique TDP43?

Nous avons testé un large éventail d'agents thérapeutiques, notamment des anticorps, des thérapies géniques, des petites molécules et des peptides, en utilisant différentes voies d'administration. 


Biospective peut-il effectuer un dosage oral dans le modèle transgénique TDP43 de la SLA?

Oui. Nous pratiquons régulièrement le gavage oral d'agents pharmacologiques dans ce modèle. Nous pouvons également les administrer par l'intermédiaire de la nourriture ou de l'eau potable.


Quelle est la durée des études de Biospective portant sur le modèle de souris "Low Dox" de la SLA?

Les durées typiques des études en cours de vie varient de 3 à 12 semaines. Nous pouvons travailler avec vous pour définir la durée optimale en fonction de votre agent thérapeutique particulier.


Des souris sont-elles facilement disponibles pour les études?

Oui. Nous maintenons une colonie de reproduction bien établie de souris TDP43 ALS afin qu'elles soient facilement disponibles pour les études. Nous serions heureux de discuter avec vous du calendrier des études.


Plus d'information

Faites-nous part de votre intérêt. Notre équipe se fera un plaisir d'en discuter avec vous!

Envoyez-nous un courriel à [email protected] ou remplissez le formulaire ci-dessous.

Nom*
Courriel*
Numéro de téléphone*
Affiliation (Entreprise/Université)*
Votre message*

La sécurité de vos données privées est importante pour nous. Nous protégerons votre information comme indiqué dans notre Avis de confidentialité.

J'accepte les termes de l'avis de confidentialité*

Nous utilisons les cookies nécessaires pour faire fonctionner notre site. Nous utilisons également d'autres cookies pour nous aider à apporter des améliorations en mesurant votre utilisation du site ou à des fins de marketing. Vous avez le choix de les accepter ou de les rejeter tous. Pour des informations plus détaillées sur les cookies que nous utilisons, consultez notre Avis de confidentialité.