Modèle de souris TDP-43 de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Aperçu du modèle TDP-43

Les agrégats cytoplasmiques de TDP-43 (ou TDP43) sont une caractéristique de la SLA familiale et sporadique. Il existe plusieurs modèles de souris transgéniques (tg) de sclérose latérale amyotrophique (SLA ; également appelée maladie du motoneurone [MND]) présentant des agrégats TDP-43, mais chacun d'entre eux présente des forces et des faiblesses. Pour en savoir plus sur les modèles animaux de la SLA, consultez notre ressource - Modèles de souris SLA pour le développement de médicaments.

Chez Biospective, nous utilisons à la fois la version originale et la version modifiée du modèle de souris rNLS8 (ou ΔNLS ; delta NLS ; dNLS) de la SLA pour la protéinopathie TDP-43: 

• Modèle de souris original ("Off Dox") : progression rapide (semaines)
• Modèle de souris biospective ("Low Dox") : progression plus lente (mois)

Avantages significatifs de ces souris TDP-43:

• Mauvaise localisation de TDP-43 dans le cytoplasme
• Déficits moteurs
• Neurodégénérescence et atrophie cérébrale régionale
• Pathologie du cerveau, de la moelle épinière et de la jonction neuromusculaire

L'évolution du modèle est prévisible et les mesures de la progression de la maladie sont hautement reproductibles, ce qui en fait un excellent modèle pour l'évaluation des agents thérapeutiques dans les études précliniques. Pour en savoir plus, consultez notre ressource - Souris TDP-43 ΔNLS pour le développement de médicaments contre la SLA.

Génération de souris TDP-43

Les souris transgéniques doubles rNLS8 (NEFH-hTDP-43-ΔNLS) sont générées en accouplant des souris ayant le transgène NEFH-tTA avec des souris ayant le transgène tetO-hTDP-43-ΔNLS. Le modèle a été initialement développé et rapporté par Walker et al. (Acta. Neuropathol., 130 : 643-670, 2015 ; doi: 10.1007/s00401-015-1460-x). Il s'agit d'un modèle de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou de maladie du motoneurone (MND).  Elle peut également être utilisée comme modèle de démence frontotemporale (FTD) ou de dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD).

Ces souris TDP43 sont soumises à un régime Dox pendant la période de reproduction et la période initiale de vieillissement (généralement entre 5 et 12 semaines d'âge). Les souris passent ensuite d'un régime Dox à un régime standard (modèle "Off Dox") ou à un protocole alternatif développé par Biospective (modèle "Low Dox") pour permettre l'expression de la TDP43 humaine. Une caractéristique intéressante de ce modèle est que la récupération pathologique et fonctionnelle peut être obtenue en remettant les souris au régime Dox.

Nos mesures validées pour les souris transgéniques TDP-43

• Poids corporel
• Évaluation de la motricité (agrippement des membres postérieurs, agilité du gril, tremblements, paralysie)
• Test de force de préhension
• Atrophie cérébrale par IRM pour mesurer la neurodégénérescence (Pour en savoir plus, consultez notre présentation - Analyse de l'atrophie cérébrale dans les modèles de rongeurs atteints de maladies neurodégénératives)
• Electrophysiologie musculaire in vivo, y compris le potentiel d'action musculaire composé (CMAP) et l'estimation du nombre d'unités motrices (MUNE)
• Atrophie musculaire mesurée par tomographie informatisée (CT) (voir Souris TDP-43 ΔNLS pour le développement de médicaments contre la SLA)
• Mesure de la chaîne légère des neurofilaments dans le plasma et le LCR
• Immunohistochimie et immunofluorescence multiplexe