Modèles transgéniques TDP-43

Nos modèles de souris SLA transgéniques TDP-43 présentent des agrégats cytoplasmiques, un dysfonctionnement moteur, une neurodégénérescence et des changements neuromusculaires.

Aperçu du modèle transgénique TDP-43

Les agrégats cytoplasmiques de TDP-43 (ou TDP43) sont une caractéristique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Il existe plusieurs modèles de souris transgéniques (Tg) de la SLA (ou de la maladie du motoneurone [MND]) présentant une pathologie TDP-43, mais chacun d'entre eux présente des forces et des faiblesses.

Chez Biospective, nous utilisons à la fois la version originale et la version modifiée du modèle de souris rNLS8 (ou ΔNLS ; delta NLS):

Modèle de souris original ("Off Dox") : progression rapide (semaines)
Modèle de souris biospective ("Low Dox") : progression plus lente (mois)

Avantages significatifs de ces souris TDP-43:

Mauvaise localisation de TDP-43 dans le cytoplasme
Déficits moteurs
Neurodégénérescence et atrophie cérébrale régionale
Pathologie du cerveau, de la moelle épinière et de la jonction neuromusculaire

L'évolution temporelle du modèle est prévisible et les mesures sont hautement reproductibles.

Génération d'un modèle transgénique TDP-43

Les souris transgéniques doubles rNLS8 (NEFH-hTDP-43-ΔNLS) sont générées en accouplant des souris ayant le transgène NEFH-tTA avec des souris ayant le transgène tetO-hTDP-43-ΔNLS. Le modèle a été initialement développé et rapporté par Walker et al. (Acta. Neuropathol., 130 : 643-670, 2015 ; doi: 10.1007/s00401-015-1460-x). Il s'agit d'un modèle de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou de maladie du motoneurone (MND). Elle peut également être utilisée comme modèle de démence frontotemporale (FTD) ou de dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD).

Ces souris TDP43 sont soumises à un régime Dox pendant la période de reproduction et la période initiale de vieillissement (généralement entre 5 et 12 semaines d'âge). Les souris passent ensuite d'un régime Dox à un régime standard (modèle "Off Dox") ou à un protocole alternatif développé par Biospective (modèle "Low Dox") pour permettre l'expression de la TDP43 humaine. Une caractéristique intéressante de ce modèle est que la récupération pathologique et fonctionnelle peut être obtenue en remettant les souris au régime Dox.

Nos mesures validées pour les souris transgéniques TDP-43

Poids corporel
Évaluation de la motricité (préhension, test d'agilite sur grille, paralysie, tremblements)
Test de force de préhension et test de suspension
Atrophie cérébrale par IRM (Pour en savoir plus, consultez notre présentation - Analyse de l'atrophie cérébrale dans les modèles de rongeurs atteints de maladies neurodégénératives)
Electrophysiologie musculaire in vivo (CMAP & MUNE)
Mesures du neurofilament à chaîne légère dans le plasma et le LCR
Immunohistochimie et immunofluorescence multiplexe

En savoir plus sur la caractérisation de ce modèle et sur les mesures validées.

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FAQs

Une modification de la maladie a-t-elle été démontrée dans le modèle transgénique TDP43?

Oui. Voici un bel exemple d'une petite molécule entraînant une modification de la maladie dans ce modèle de souris TDP43:
Young, P.R., DeDuck, K., Bedell, B.J. AIT-101 improves functional deficits in a human TDP-43 animal model of ALS. 22e réunion annuelle du Northeast ALS Consortium, 2023; doi:10.1002/mus.27969.

Qu'est-ce qu'un "signal de localisation nucléaire"?

Un signal de localisation nucléaire (NLS) est généralement un peptide court qui facilite le transport d'une protéine du cytoplasme vers le noyau d'une cellule. Une revue peut être consultée à l'adresse suivante doi: 10.1186/s12964-021-00741-y.

Quel est l'avantage du modèle de souris "Low Dox" de Biospective par rapport au modèle conventionnel?

Le modèle standard de souris rNLS8 (ou delta NLS) est un modèle de SLA à progression rapide. Bien que ce modèle soit très utile, nous avons constaté que la plupart de nos commanditaires souhaitaient un modèle moins sévère, à progression plus lente, afin d'augmenter la possibilité d'observer l'effet d'un médicament. Le modèle Low Dox présente un phénotype similaire au modèle standard, mais évolue sur une période plus longue.

Des agrégats de TDP43 phosphorylés sont-ils observés chez les souris TDP43?

Vue microscopique d'un échantillon de tissu coloré pour mettre en évidence la présence de la protéine TDP-43 phosphorylée (pTDP-43).

Oui. Nous avons développé d'excellents protocoles d'immunohistochimie (IHC) et d'immunofluorescence (IF) qui ont permis de mettre en évidence des agrégats "ponctuels" de p-TDP-43 (p409/410) dans le cytoplasme des neurones.

Quels types d'agents thérapeutiques Biospective a-t-elle évalués dans le modèle transgénique TDP43?

Nous avons testé un large éventail d'agents thérapeutiques, notamment des anticorps, des thérapies géniques, des petites molécules et des peptides, en utilisant différentes voies d'administration.

Biospective peut-il effectuer un dosage oral dans le modèle transgénique TDP43 de la SLA?

Oui. Nous pratiquons régulièrement le gavage oral d'agents pharmacologiques dans ce modèle. Nous pouvons également les administrer par l'intermédiaire de la nourriture ou de l'eau potable.

Quelle est la durée des études de Biospective portant sur le modèle de souris "Low Dox" de la SLA?

Les durées typiques des études en cours de vie varient de 3 à 12 semaines. Nous pouvons travailler avec vous pour définir la durée optimale en fonction de votre agent thérapeutique particulier.

Des souris sont-elles facilement disponibles pour les études?

Oui. Nous maintenons une colonie de reproduction bien établie de souris TDP43 ALS afin qu'elles soient facilement disponibles pour les études. Nous serions heureux de discuter avec vous du calendrier des études.

Modèles transgéniques TDP-43

Nos modèles de souris SLA transgéniques TDP-43 présentent des agrégats cytoplasmiques, un dysfonctionnement moteur, une neurodégénérescence et des changements neuromusculaires.

Aperçu du modèle transgénique TDP-43

Génération d'un modèle transgénique TDP-43

Nos mesures validées pour les souris transgéniques TDP-43

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