Qu'est-ce qu'un inflammasome?
Présentation générale des inflammasomes, notamment leurs mécanismes d'action, leur rôle dans les maladies et leur ciblage pour le développement de médicaments.
Qu'est-ce qu'un inflammasome?
Un inflammasome est un complexe multiprotéique cytosolique qui joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire innée en détectant les agents pathogènes et les signaux de stress cellulaire. Ces complexes se forment généralement en réponse à des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) ou à des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP) et servent de régulateurs centraux de l'inflammation.
Sur le plan structurel, les inflammasomes sont constitués d'une protéine capteur, telle qu'un récepteur de type NOD (NLR) comme NLRP1, NLRP3 et NLRC4, ou le récepteur absent dans le mélanome 2 (AIM2). Une fois activés, ces capteurs recrutent la protéine adaptatrice ASC (protéine associée à l'apoptose contenant un CARD) et l'enzyme effectrice pro-caspase-1, formant ainsi le complexe inflammasome actif. Cependant, tous les inflammasomes ne suivent pas le même processus d'assemblage. Par exemple, le domaine CARD de NLRP1 peut interagir directement avec la pro-caspase-1, sans passer par l'ASC (Lu, 2023).
L'activation de l'inflammasome implique généralement un processus en deux étapes: l'amorçage et l'activation.
- L'amorçage implique généralement la transmission de signaux par des voies telles que NF-κB, qui régulent à la hausse l'expression des composants de l'inflammasome, notamment la pro-IL-1β et la pro-IL-18 (Lu, 2023; Liao, 2025).
- L'activation se produit en réponse à un signal secondaire, qui déclenche l'assemblage du complexe inflammasome et l'activation de la caspase-1 (Liu, 2018).
Parmi tous les inflammasomes connus, le NLRP3 est le plus étudié en raison de son large éventail de déclencheurs d'activation, notamment l'ATP, les agrégats amyloïdes-β (Aβ) et les substances cristallines telles que l'acide urique. D'autres déclencheurs comprennent le flux ionique, les lésions lysosomales et le dysfonctionnement mitochondrial.
Voir: Qu'est-ce que le NLRP3?
D'autres inflammasomes sont activés par des déclencheurs plus spécifiques:
- L'AIM2 réagit à l'ADN cytosolique
- NLRC4 est activé par la flagelline bactérienne
Une fois activée, la caspase-1 clive les cytokines précurseurs pro-IL-1β et pro-IL-18 en leurs formes matures, l'IL-1β et l'IL-18, qui sont sécrétées et propagent l'inflammation. La caspase-1 induit également la pyroptose, une forme de mort cellulaire programmée et pro-inflammatoire.
Voir : Qu'est-ce que l'IL-1β? pour une explication plus détaillée du rôle de l'IL-1β.
Si les inflammasomes sont essentiels à la défense de l'hôte, leur activation chronique ou dérégulée est associée à un large éventail de maladies, notamment les troubles auto-immuns, les maladies neurodégénératives et les syndromes métaboliques (Guo, 2015).
En résumé, les inflammasomes sont des régulateurs essentiels de l'immunité innée. Cependant, leur activité doit être étroitement contrôlée afin de prévenir toute inflammation pathologique.
Voie canonique d'activation de l'inflammasome.
Illustration schématique de l'activation de l'inflammasome. Au cours de la phase d'amorçage, les PAMP et les DAMP activent la signalisation NF-κB, augmentant l'expression des composants de l'inflammasome. L'activation qui s'ensuit, déclenchée par des facteurs tels que la déstabilisation mitochondriale, conduit à l'assemblage de l'inflammasome via le recrutement de l'ASC et de la pro-caspase-1.
Quel est le rôle des inflammasomes dans les maladies?
Bien que les inflammasomes soient essentiels à la défense de l'organisme, une activité inflammasomique dérégulée, qu'elle soit excessive, prolongée ou insuffisante, peut contribuer au développement de nombreuses maladies aiguës et chroniques en favorisant les lésions tissulaires, l'inflammation chronique et la dérégulation immunitaire.
Rôles clés dans la pathogenèse des maladies
- Maladies auto-inflammatoires et auto-immunes
- Les mutations du gène NLRP3 sont associées à des syndromes auto-inflammatoires héréditaires tels que le syndrome auto-inflammatoire familial (FCAS) et le syndrome de Muckle-Wells (MWS) (Kuemmerle-Deschner, 2011; Chen, 2022).
- La dérégulation de NLRP1, NLRP3 et AIM2 est associée à des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé (LED) et la polyarthrite rhumatoïde (Yi, 2018).
- Cancer
- L'inflammasome AIM2 joue un double rôle dans le cancer, agissant à la fois comme suppresseur et promoteur de tumeurs, selon le contexte. Ces rôles ont été observés dans des cancers tels que le cancer colorectal, le cancer du foie et le cancer gastrique (Alanazi, 2024).
- Maladies cardiovasculaires
- Dans l'athérosclérose, les cristaux de cholestérol activent le NLRP3 dans les macrophages, favorisant l'inflammation de la plaque (Yalcinkaya, 2025).
- NLRP3, NLRC4 et AIM2 ont été impliqués dans la progression de l'insuffisance cardiaque (Wu, 2021).
- Troubles métaboliques
- Dans le diabète de type 2, l'activation de NLRP3 dans le tissu adipeux et les îlots pancréatiques contribue à l'insulinorésistance et au dysfonctionnement des cellules β (Lu, 2023).
- L'obésité entraîne une inflammation chronique de faible intensité, en partie due à l'activation de NLRP3 par les acides gras et les espèces réactives de l'oxygène (ERO) mitochondriales (Ahechu, 2018).
- La goutte est causée par des cristaux de monosodium urate, qui sont de puissants activateurs de l'inflammasome NLRP3 (Kim, 2022).
- Maladies neurodégénératives
- L'activation chronique du NLRP3 contribue à la maladie d'Alzheimer (MA) en favorisant la pathologie amyloïde-β, l'hyperphosphorylation de la protéine tau et les lésions neuronales (Li, 2025).
- Des études récentes impliquent également les inflammasomes dans la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la sclérose en plaques (SEP).
Voir: NLRP3 Inflammasome et maladies neurodégénératives pour une discussion détaillée.
Maladies représentatives associées à l'activation de l'inflammasome.
La dérégulation de l'inflammasome est liée à un large éventail de maladies, notamment des troubles neurodégénératifs, cardiovasculaires, auto-immuns et métaboliques. La figure met en évidence des exemples clés, bien que de nombreuses autres maladies impliquent également les voies de l'inflammasome.
Comment les thérapies ciblent-elles les inflammasomes?
Les thérapies qui ciblent les inflammasomes visent à supprimer l'inflammation pathologique en perturbant des points clés de la cascade de signalisation de l'inflammasome. La plupart des stratégies actuelles se concentrent sur le NLRP3, compte tenu de son rôle central dans de nombreuses maladies inflammatoires.
Inhibition directe de NLRP3
- Le MCC950 est un inhibiteur sélectif à petite molécule qui bloque l'activation de NLRP3 et empêche la libération d'IL-18 et d'IL-1β. Il a démontré son efficacité dans plusieurs modèles précliniques de maladies (Dempsey, 2017; Gordon, 2018; Gao, 2019).
- D'autres agents, tels que le dapansutrile (OLT1177®), sont à l'étude, dont plusieurs en phase clinique précoce (NCT06047262; NCT05658575).
Inhibition de la caspase-1
- Le VX-765, un inhibiteur de la caspase-1, s'est révélé efficace pour réduire la production de cytokines et la pyroptose in vitro et in vivo (McKenzie, 2018; Flores, 2020).
Blocage de la voie IL-1β
Le blocage de la signalisation de l'IL-1β; en aval de l'activation de l'inflammasome est une approche thérapeutique validée :
- Anakinra (antagoniste du récepteur de l'IL-1)
- Canakinumab (anticorps monoclonal ciblant l'IL-1β)
- Rilonacept (récepteur leurre soluble)
Ces agents sont approuvés pour diverses maladies auto-inflammatoires et sont actuellement testés pour des indications plus larges, notamment les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives (Wu, 2021; Melchiorri, 2023).
Cibler la pyroptose et la gasdermine D
Des recherches émergentes explorent la gasdermine D, le principal exécutant de la pyroptose. En inhibant la gasdermine D, il pourrait être possible de bloquer la mort cellulaire inflammatoire tout en préservant la signalisation des cytokines, offrant ainsi une stratégie thérapeutique ciblée et potentiellement plus sûre (Dai, 2023).
En résumé, les thérapies ciblant l'inflammasome sont très prometteuses pour le traitement d'un large éventail de maladies inflammatoires et auto-immunes. Cependant, en raison de leur rôle essentiel dans la défense immunitaire, ces thérapies doivent être soigneusement modulées afin de ne pas altérer l'immunité de l'hôte.
Notre équipe se fera un plaisir de répondre à toutes vos questions concernant les inflammasomes ou de vous fournir des informations spécifiques sur les modèles de maladies neurodégénératives que nous utilisons pour nos études d'efficacité thérapeutique.
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