Neurodégénérescence et neuroinflammation dans le modèle de souris AAV-Synucléine
Modèles de fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF) pour la maladie de Parkinson
La propagation pathologique de l'alpha-synucléine mal repliée, caractéristique de la maladie de Parkinson chez l'homme, peut être modélisée dans le cerveau des animaux par l'injection de fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF). Ce "modèle d'ensemencement et de propagation des PFF" peut être induit chez des souris transgéniques surexprimant l'α-synucléine humaine ou chez des souris ou des rats de type sauvage.
Ce modèle animal hautement reproductible de synucléinopathie reproduit plusieurs caractéristiques clés de la MP humaine, notamment les agrégats d'α-synucléine dans le corps cellulaire et les neurites, la neurodégénérescence (mesurable par la chaîne légère des neurofilaments dans le sang et le LCR, ainsi que par des mesures in vivo de l'atrophie cérébrale basées sur l'IRM), la microgliose, l'astrogliose et la dénervation dopaminergique. Les déficits moteurs et les altérations de l'architecture du sommeil peuvent également être mesurés quantitativement dans ce modèle.
Modèle de souris AAV A53T Alpha-Synucléine de la maladie de Parkinson
L'injection de vecteurs du virus adéno-associé (AAV) permet de générer la pathologie de l'alpha-synucléine dans le cerveau de rongeurs adultes. Dans ce modèle murin de la maladie de Parkinson, des souris de type sauvage (C57BL/6) subissent une injection stéréotaxique de vecteurs AAV surexprimant l'alpha-synucléine humaine mutante A53T dans la substantia nigra pars compacta.
Ce modèle robuste de synucléine présente pathologiquement des agrégats d'α-synucléine dans le soma des neurones et les neurites, une neuroinflammation (y compris une microglie activée et des astrocytes réactifs), une neurodégénérescence et une dénervation dopaminergique. Des déficits moteurs significatifs sont observés dans ce modèle suite à la perte unilatérale de neurones dopaminergiques, y compris des altérations dans le test d'agrippement des membres postérieurs, le test du rotarod, le test de suspension de la queue et le test du cylindre.
Transposabilité de nos modèles de Parkinson à la maladie humaine

Agrégats d'alpha-synucléine
Les agrégats de α-synucléine mal repliée sont une caractéristique pathologique clé de la maladie de Parkinson chez l'homme. Des corps et des neurites de Lewy sont observés dans les neurones dopaminergiques de la substance noire et d'autres régions du cerveau. La pathologie de la α-synucléine mal repliée suit également un schéma spatiotemporel (Braak, 2003). Nous observons des niveaux élevés de α-synucléine phosphorylée dans le soma et les processus neuronaux dans nos modèles induits par AAV et par fibrilles préformées (PFF). Nous avons également une forte propagation dans les modèles PFF.

Microglies activées et astrocytes réactifs
La neuroinflammation est une caractéristique pathologique clé de la maladie de Parkinson. La microglie activée et les astrocytes réactifs jouent un rôle clé dans la pathogenèse (Kam, 2020; Chen, 2023). Nous avons découvert des schémas spatiotemporels distincts de neuroinflammation dans nos modèles murins induits par AAV et PFF. Nous avons également mis en évidence des altérations de la morphologie microgliale et astrocytaire dans ces modèles à l'aide d'algorithmes basés sur la vision par ordinateur et l'apprentissage automatique que nous avons développés.

Perte de neurones dopaminergiques et déficits moteurs
Les symptômes moteurs extrapyramidaux sont une caractéristique clinique centrale de la maladie de Parkinson. Le dysfonctionnement moteur résulte de la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire compacte (SNc) et de la dénervation du striatum (par exemple, le noyau caudé et le putamen). En ciblant la SNc avec des AAV surexprimant la α-synucléine ou avec des PFF de α-synucléine, nous avons montré une neurodégénérescence des neurones dopaminergiques et une perte des terminaisons dopaminergiques dans nos modèles. Ces souris présentent des altérations de la fonction motrice lors de divers tests, notamment le test de suspension de la queue, le test du cylindre, le test de préhension des membres postérieurs et le test de la tige tournante.

Troubles du sommeil
Les troubles du sommeil sont des symptômes non moteurs courants de la maladie de Parkinson (Stefani et Högl, 2020) qui affectent jusqu'à environ 85 % des patients (Asadpoordezaki, 2025). À l'aide d'un système non invasif d'évaluation du sommeil chez la souris, nous avons démontré de manière reproductible des altérations de l'architecture veille-sommeil (par exemple, le pourcentage de sommeil, la durée des périodes de sommeil) lorsque des PFF d'alpha-synucléine sont injectés dans le noyau olfactif antérieur (AON) de souris transgéniques surexprimant la mutation humaine A53T de l'alpha-synucléine.

Atrophie cérébrale régionale
Les biomarqueurs d'imagerie cérébrale sont largement utilisés dans les essais cliniques sur les maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson. Les mesures régionales du volume et de l'épaisseur corticale dérivées de l'IRM sont très sensibles à l'atrophie cérébrale dans la MP. Il a été démontré que la progression de l'atrophie cérébrale basée sur l'IRM dans la maladie de Parkinson est cohérente avec l'hypothèse de propagation de type prion de la &alpha-synucléine (Tremblay, 2021; Abdelgawad, 2023). Grâce à l'acquisition d'IRM du cerveau entier à haute résolution et au traitement et à l'analyse entièrement automatisés des images, nous avons montré une atrophie cérébrale régionale reproductible dans les modèles de MP basés sur les PFF et les AAV, ce qui constitue une mesure fiable de la neurodégénérescence en vie.

Neurofilament léger élevé dans le LCR et le plasma
La chaîne légère des neurofilaments est augmentée dans le LCR et le plasma des patients atteints de la MP (Bäckström, 2020 ; Urso, 2023; Pedersen, 2024). Les mesures des chaînes légères des neurofilaments sont couramment utilisées dans les essais cliniques sur la MP. Des taux élevés de chaînes légères des neurofilaments ont été observés dans plusieurs modèles animaux de la MP. Nous observons des augmentations très significatives des taux plasmatiques et de LCR de neurofilaments légers dans nos modèles murins avec des PFF d'alpha-synucléine humaine injectés dans le noyau olfactif antérieur (AON) ou le faisceau médian du cerveau antérieur (MFB) de souris transgéniques M83 +/-.
Modèles de souris pour la maladie de Parkinson Caractéristiques
La présentation interactive ci-dessous vous permet d'explorer la caractérisation de notre modèle de souris AAV-Synucléine, y compris les données in vivo et les images à haute résolution de coupes de tissus entières obtenues par immunofluorescence multiplex.
Vous pouvez simplement naviguer dans cette "histoire d'images" à l'aide du panneau de gauche.
Vous pouvez effectuer un panoramique sur les images de microscopie à haute résolution en utilisant le bouton gauche de la souris. Vous pouvez effectuer un zoom avant et arrière à l'aide de la souris/du trackpad (haut/bas) ou des boutons + et - situés dans le coin supérieur gauche. Vous pouvez basculer (on/off), changer la couleur et ajuster les paramètres d'image pour les canaux et les segmentations dans le panneau de contrôle situé dans le coin supérieur droit.
Nous vous conseillons d'utiliser le mode plein écran pour une meilleure expérience interactive.
En savoir plus sur la caractérisation de ces modèles murins de la maladie de Parkinson, sur nos mesures validées et sur nos services de CRO en neurosciences précliniques.
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