Modèles de la maladie de Parkinson

Bien que les deux types de modèles partagent plusieurs caractéristiques communes, telles qu'une neuroinflammation et une neurodégénérescence robustes, il existe des différences spécifiques. En fonction de la ou des cibles particulières et du ou des mécanismes d'action d'un agent thérapeutique, un modèle peut présenter des avantages par rapport à l'autre.

Les animaux ayant reçu une injection de PFF présentent une propagation des fibrilles d'α-synucléine mal repliées, ce qui est considéré comme un processus pathologique clé dans les maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson. Le phénotype spécifique dépend du site d'injection (voies neuroanatomiques ciblées) et de la durée de la maladie. Ces animaux peuvent développer une pathologie généralisée dans tout le cerveau (y compris les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques) avec un schéma spatiotemporel bien défini dans les structures corticales et sous-corticales, reproduisant ainsi de multiples aspects moteurs et non-moteurs de la MP humaine.

Les animaux ayant reçu une injection d'AAV développent un phénotype fort associé à des déficits dopaminergiques unilatéraux. Sur le plan comportemental, ces souris sont similaires aux animaux lésionnés par la 6-OHDA, avec l'avantage que la pathologie est provoquée par l'α-synucléine, plutôt que par une toxine chimique, ce qui lui confère une plus grande pertinence clinique. Ces souris présentent une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta et une perte concomitante des terminaisons dopaminergiques dans le striatum. Des déficits moteurs très importants peuvent être facilement mesurés chez ces souris (par exemple, test du rotarod) dans un délai relativement court (2 à 3 mois).

Les souris transgéniques surexprimant l'α-synucléine humaine présentent des niveaux plus élevés d'expression de l'α-synucléine dans les neurones que les animaux non transgéniques. Il y a donc plus de "substrat" α-synucléine "endogène" disponible pour un mauvais repliement induit dans le cadre du processus de propagation de la pathologie. Par conséquent, un niveau plus élevé d'agrégats d'α-synucléine peut être observé dans les corps cellulaires et les processus par rapport à ce qui est observé chez les souris de type sauvage. Cette charge plus importante de pathologie α-synucléine conduit à une neuroinflammation significative (avec des microglies activées et des astrocytes réactifs) et à une neurodégénérescence. En conséquence, des phénotypes distincts avec un comportement altéré, une atrophie cérébrale, des changements dans les biomarqueurs liquides, etc., qui peuvent servir d'indicateurs robustes dans les études d'efficacité précliniques, peuvent être observés chez ces animaux transgéniques ayant reçu des injections de PFF.

Dans les modèles induits par la PFF, qui présentent une neurodégénérescence étendue dans de multiples régions du cerveau, des mesures en cours de vie, telles que l'atrophie cérébrale basée sur l'IRM et le neurofilament à chaîne légère dans le sang et le LCR, peuvent être utilisées. L'avantage de ces mesures est qu'elles peuvent servir de biomarqueurs de traduction clinique. Pour en savoir plus sur ces mesures, voir Analyse de l'atrophie cérébrale dans les modèles de neurodégénérescence chez le rongeur et Le neurofilament à chaîne légère dans les modèles de la maladie de Parkinson.

Dans les modèles induits par AAV, qui démontrent une neurodégénérescence des neurones dopaminergiques localisés dans la substantia nigra et le striatum, la quantification des noyaux des neurones dopaminergiques, des corps cellulaires, des processus cellulaires (axones, dendrites) et des terminaisons synaptiques peut être facilement réalisée par immunohistochimie ou par immunofluorescence multiplexe. Des exemples sont présentés dans le modèle de souris AAV A53T Alpha-Synucléine de la maladie de Parkinson et dans les modèles AAV d'α-synucléine pour le développement de médicaments contre la maladie de Parkinson.

Les symptômes non moteurs sont des caractéristiques clés de la maladie de Parkinson chez l'homme. Selon le site d'injection des PFF dans des souris transgéniques surexprimant l'α-synucléine, des symptômes non moteurs (par exemple, altérations du sommeil, réduction de l'olfaction, déficits comportementaux et cognitifs) peuvent être observés. Par exemple, en ciblant le système limbique, il est possible d'observer et de mesurer quantitativement des changements progressifs très significatifs dans les cycles veille-sommeil.