Modèles murins de la maladie de Parkinson

L'α-synucléine (alpha-synucléine) est une petite protéine neuronale présynaptique composée de 140 acides aminés, impliquée dans le transport des vésicules synaptiques et la libération des neurotransmetteurs. L'α-synucléine peut se replier de manière incorrecte et s'agréger en oligomères et fibrilles qui se déposent dans les corps de Lewy et les neurites de Lewy, caractéristiques pathologiques de la maladie de Parkinson et des synucléinopathies. Ces formes agrégées d'α-synucléine se propagent selon un schéma stéréotypé dans toutes les régions du cerveau (Braak, 2003). Si le facteur déclenchant l'agrégation de l'α-synucléine reste incertain, des facteurs tels que la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif seraient impliqués dans ce processus.

Veuillez consulter notre ressource : Microglies, astrocytes et α-synucléine dans la maladie de Parkinson.

Les deux types de modèles partagent plusieurs caractéristiques communes, telles que la neuroinflammation et la neurodégénérescence.

Cependant, il existe des différences spécifiques.

Les sourisayant reçu une injection de PFF présentent :

• La propagation et la dissémination de l'α-synucléine selon un schéma spatio-temporel bien défini
• Une pathologie généralisée dans tout le cerveau (y compris les neurones dopaminergiques et non dopaminergiques)
• Des changements comportementaux mesurables (par exemple, fonction motrice, sommeil) sur une période plus longue (2 à 3 mois)

Les sourisinjectées avec de l'AAV développent :

• Une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques dans le SNc
• Une perte des terminaisons dopaminergiques dans le striatum
• Des déficits moteurs facilement mesurables dans un laps de temps relativement court (semaines)

L'injection stéréotaxique unilatérale de vecteurs AAV A53T α-synucléine induit une perte progressive des neurones dopaminergiques dans le SNc et des déficits moteurs et réflexes associés.

Ces modèles reproduisent fidèlement de nombreuses caractéristiques fondamentales de la maladie de Parkinson chez l'être humain :

• agrégation de l'α-synucléine
• Perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire
• Déficiences motrices détectables par des tests comportementaux
• Symptômes non moteurs, tels que les troubles du sommeil
• Biomarqueurs, notamment une élévation de la chaîne légère du neurofilament (NfL) et une atrophie cérébrale régionale visible à l'IRM

À ce titre, ils constituent une plateforme hautement translationnelle pour les essais précliniques de traitements modificateurs de la maladie et la validation des biomarqueurs.

Les souris transgéniques surexprimant l'α-synucléine humaine présentent plusieurs avantages, notamment :

• Une accumulation accrue d'agrégats d'α-synucléine dans les corps cellulaires et les processus par rapport aux souris de type sauvage
• Des réponses neuroinflammatoires robustes et une neurodégénérescence marquée
• Des manifestations phénotypiques clairement définies et reproductibles

Dans les modèles PFF et AAV, la neurodégénérescence peut être mesurée par le biais de l'atrophie cérébrale observée à l'IRM.

• Les modèles PFF présentent une pathologie étendue et une élévation des taux de neurofilaments légers dans le sang et le LCR.
  Voir : Analyse de l'atrophie cérébrale dans les modèles murins de neurodégénérescence et chaîne légère du neurofilament dans les modèles de la maladie de Parkinson.

• Les modèles AAV présentent une neurodégénérescence localisée dans la SNc et le striatum.
  Voir :Modèle murin AAV A53T α-synucléine de la maladie de Parkinson et modèles AAV α-synucléine pour le développement de médicaments contre la maladie de Parkinson.

Les symptômes non moteurs sont des caractéristiques clés de la maladie de Parkinson chez l'être humain. Les symptômes non moteurs observés dans nos modèles PFF comprennent des troubles de la qualité et de la quantité du sommeil, notamment :

• Réduction de la durée des phases de sommeil
• Diminution du pourcentage de sommeil pendant la phase de veille

Oui, les modèles PFF et AAV α-synucléine sont largement utilisés dans les essais thérapeutiques précliniques. Ils permettent aux chercheurs d'évaluer :

• La réduction de la pathologie de l'α-synucléine
• La préservation des neurones dopaminergiques
• L'amélioration des symptômes moteurs et non moteurs
• La modulation des réponses neuroinflammatoires
• Les changements dans les biomarqueurs liquides (LCR/plasma) et d'imagerie

Leur reproductibilité et leur pertinence pour la maladie de Parkinson chez l'homme les rendent adaptés à l'évaluation de l'efficacité, du mécanisme d'action et de la réponse des biomarqueurs des nouvelles thérapies (Nordström, 2021).

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Nordström, E., Eriksson, F., Sigvardson, J., Johannesson, M., Kasrayan, A., Jones-Kostalla, M., Appelkvist, P., Söderberg, L., Nygren, P., Blom, M., Rachalski, A., Nordenankar, K., Zachrisson, O., Amandius, E., Osswald, G., Moge, M., Ingelsson, M., Bergström, J., Lannfelt, L., Möller, C., Giorgetti, M., Fälting, J. ABBV-0805, a novel antibody selective for soluble aggregated α-synuclein, prolongs lifespan and prevents buildup of α-synuclein pathology in mouse models of Parkinson's disease. Neurobiol. Dis., 161: 105543, 2021; doi: 10.1016/j.nbd.2021.105543

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Virus adéno-associé (AAV) : petits virus qui infectent les cellules humaines et celles d'autres primates (par exemple, les souris et les rats). Ils appartiennent au genre Dependoparvovirus et à la famille des Parvoviridae. Ce sont des virus défectueux en réplication, sans enveloppe, avec un génome ADN simple brin linéaire d'environ 4,8 kb. Plusieurs caractéristiques clés rendent les AAV intéressants pour la création de vecteurs destinés à la transgénèse somatique et à la thérapie génique.

Alpha-synucléine : protéine neuronale présynaptique génétiquement et neuropathologiquement associée à la maladie de Parkinson (MP).

Atrophie cérébrale : réduction du volume ou de l'épaisseur de l'ensemble du cerveau ou de certaines régions du cerveau.

Liquide céphalo-rachidien (LCR) : ultrafiltrat du plasma contenu dans les ventricules cérébraux et les espaces sous-arachnoïdiens du cerveau et de la moelle épinière.

Neurones dopaminergiques : neurones qui produisent et libèrent de la dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans la fonction motrice, le traitement des récompenses, le comportement et l'humeur. Ces neurones sont principalement produits dans une région du cerveau appelée substance noire.

Biomarqueur liquide : mesure d'une maladie obtenue à partir de liquides corporels, tels que le sang, le liquide céphalo-rachidien (LCR), l'urine, la sueur, les larmes, etc.

Corps de Lewy : importants dépôts d'alpha-synucléine qui s'accumulent dans les neurones. Ces amas sont caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Imagerie par résonance magnétique (IRM) : une technique d'imagerie non invasive qui utilise des champs magnétiques et des impulsions radiofréquences (RF) pour générer des images.

Microglies : l'un des types de cellules neurogliales présentes dans le cerveau et la moelle épinière. Représentant environ 10 à 15 % de la population cellulaire totale du cerveau, les cellules microgliales fonctionnent comme les principales cellules immunitaires du système nerveux central. Ces cellules sont essentielles au maintien de l'homéostasie, à l'élimination des débris cellulaires et à la fourniture de fonctions de soutien critiques au sein du cerveau.

Protéines mal repliées : les protéines sont composées de chaînes linéaires d'acides aminés qui doivent se replier en une structure tridimensionnelle fonctionnelle. Lorsque ces chaînes ne se replient pas correctement, les protéines qui en résultent peuvent prendre des formes anormales. Ces protéines sont généralement insolubles et perturbent les processus cellulaires normaux. L'accumulation de protéines mal repliées est étroitement liée à plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la maladie de Huntington (MH) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Neurodégénérescence : processus complexe et multifactoriel entraînant la perte de neurones.

Neurofilament léger (NfL ; NF-L) : l'une des quatre sous-unités des neurofilaments, qui sont des protéines présentes dans les neurones et qui leur confèrent leur structure et leur forme ; le taux de neurofilament léger dans le sang et le LCR peut servir de marqueur des lésions neuro-axonales.

Neuroinflammation : réponse inflammatoire au sein du système nerveux central (SNC), impliquant principalement l'activation des microglies et des astrocytes. Ce processus peut être déclenché par divers facteurs, notamment des infections, des traumatismes crâniens, des métabolites toxiques et des maladies auto-immunes.

Maladie de Parkinson (MP) : maladie neurodégénérative caractérisée par : (a) des symptômes liés au mouvement (moteurs), notamment des tremblements au repos, une bradykinésie, une rigidité et une instabilité posturale, liés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire ; et (b) des symptômes non moteurs, notamment l'anxiété, la dépression, l'apathie, les hallucinations, la constipation, l'hypotension orthostatique, les troubles du sommeil, l'hyposmie/anosmie et les troubles cognitifs.

Fibrille préformée (PFF) : protéines monomériques recombinantes (par exemple, l'alpha-synucléine ) qui sont incubées dans des conditions spécifiques afin de générer des fibrilles agrégées et mal repliées.

Astrocytes réactifs : termegénérique désignant les astrocytes qui adoptent l'un des nombreux états moléculaires possibles en réponse à des conditions pathologiques dans le SNC, dans le cadre de l'« astrogliose réactive ». Défini par Escartin et al. ( Escartin, 2021 ) dans une déclaration consensuelle.

Microglia réactifs : microglia qui répondent ou réagissent à une condition particulière. Le nom a été proposé par Paolicelli et al. (Paolicelli, 2022 ) à la place du terme « microglia activés », qui est déconseillé, soulignant que les microglia peuvent avoir de nombreux « états réactifs » différents dans des conditions de santé et de maladie.

Modèle spatio-temporel : modèle comportant à la fois des composantes spatiales et temporelles.

Substance noire : noyau dopaminergique situé dans le mésencéphale qui joue un rôle essentiel dans la modulation des fonctions motrices et de récompense dans le cadre du circuit des ganglions de la base.

Biomarqueur translationnel : indicateur fiable d'un état ou d'un processus biologique mesurable à la fois chez l'animal et chez l'homme.